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• 11/05/2008 : A.C.C.2008 : 9 études importantes!  :
  C'est déjà bien que l'ACC ait compilé les 29 études qui ont été présentée au congrée 2008. Mais toutes n'ont pas la même importance. Certaines n'intéresseront peut-être que les cathétériseurs ou les urgentistes. D'autres sont susceptibles de nous faire changer nos habitudes, voire nos conceptions antérieures.C'est cette dernière perspective, toujours subjective et souvent trompeuse, qui m'a guidé dans le choix des 9 études que j'ai retenues et que je propose ici à votre attention: J'ai déjà parlé longuement de l'étude ENHANCE qui doit nous faire remettre en question la maxime tant entendue pour le LDL-C : "Lower is better!" et l'étude ACCORD, qui n'a pas été présentée à l'ACC, mais qui traduit un peu la même chose en ce qui concerne la glycémie (ou l'hémoglobine glyquée). On retrouve aussi l'étude ONTARGET, toujours dans le même esprit, mais cette fois pour le blocage du SRAA. Là encore, le trop est l'ennemi du bien et à vouloir trop en faire, on augmente dangereusement les effets secondaires sans bénéfice thérapeutique. Je me suis abstenu de stigmatiser encore une fois les études qui tiennent à prouver que des statines fortement dosées peuvent faire régresser l'athérome artériel. C'est sans doute vrai, mais ces études ont toutes en commun de n'évaluer que les conséquences à court terme, notamment la réduction de la plaque athéromateuse, par des études où on ne peut pas détecter certains effets pervers, mais qui permettront de préconniser des traitement à plus long terme, voire à vie, en faisant croire aux médecins surmenés "qu'il a été prouvé que les statines sont parfaitement bien supportées". J'ai laissé tombé les traditionnelles études pour montrer que la dernière technique d'angioplastie ou le dernier stent imbibé de produit magique allait faire mieux que la chirurgie,? ou aussi bien ?ou alors que les promesses étaient grandes et l'avenir au bout du stent! L'étude COURAGE est passé par là, et que ça nous plaise ou pas, il faudra faire cesser cet interventionnisme débridé, dont on sait maintenant qu'il ne profite qu'aux donneurs de conseils. Il y a eu aussi l'étude ASTRAL qui enterre justement une autre pratique qu'on disait indispensable, qui était de dilater les artères rénales sténosées dès lors que l'HTA était déclarée résistante et qui ne fait pas mieux qu'un traitement médical bien conduit, y compris sur la fonction rénale. Et toujours dans la série des grandes illusions sur les pilules miracles, vous verrez l'étude STRADIVARIUS, qui ne s'intéresse pas aux violonistes mais aux obèses lesquels sont de plus en plus nombreux sur la planète et constituent une clientèle d'avenir. Malheureusement quand on touche au métabolisme des graisses on touche au cerveau qui ne contient que ça, et c'est peu de dire que c'est une "terra incognita". Au total, beaucoup d'études sont négatives mais nous ramèneront peut-être à plus de sagesse et seront tout aussi utile à notre pratique que si elles avaient confirmé les espoirs qu'elle recelaient! J'ai conservé le style "compilation" de l'ACC en ne consacrant qu'une seule diapo à chaque étude! Alors évidemment, elles sont un peu chargées. Prenez le temps de les lire in extenso, et n'hésitez pas à me faire part de vos remarques. A bientôt!
• 10/05/2008 : A.C.C.2008 : Compilation des études.  :
  Les abonnés à Cardiosource (le site de l'ACC) bénéficient cette année d'une compilation de toutes les études qui ont été présentée à l'ACC 2008. Une Diapositive par étude, objectifs, graphique, résultat, conclusion. Donc un grand effort de synthèse, et un excellent point de départ pour choisir ensuite les études qui méritent d'être retenues pour notre pratique. Je vous les présente ici au format QuickTime, que vous pourrez lire comme une présentation PowerPoint: Cliquez sur l'image pour la valider puis faites défiler les diapo avec le curseur de votre souris. Vous pouvez également cliquer sur la flèche en bout et à droite de la barre de commande, sous la diapo. Si vous ne possédez pas QuickTime, vous pouvez le télécharger gratuitement ici:Téléchargement de QuickTime.
• 10/05/2008 : ETUDE ONTARGET : Il ne faut pas associer IEC et ARAII :
  Il ne faut pas associer IEC et ARAIIC?est la leçon essentielle que l?on doit tirer de l?étude ONTARGET, qui comparait trois attitudes thérapeutiques chez des patients (Plus de 25 000 patients de plus de 55 ans, sans I.C.)à haut risque cardiovasculaire : (L?étude HOPE avec le Ramipril était prise comme référence)(Maladie CV avérée (maladie coronaire, antécédent d?AVC et/ou artérite) Diabète de type 1 ou 2 avec une atteinte d?un organe cible, c?est-à-dire une microalbuminurie ou une valeur anormale de l?IPS (< 0,8) ou une HVG.3 bras de 8500 patients chacun traités respectivement par : Ramipril 10 mgTelmisartan 80 mgRamipril+TelmisartanSuivi moyen : 5,6 ans. Critère primaire : Mortalité CV, IDM, AVC, hospitalisation pour ICRésultats : Aucun bénéfice de l?association ARAII+IEC par rapport au Ramipril seul sur le devenir cardiovasculaire de ces patients à haut risque, mais une tolérance beaucoup plus mauvaise : Parmi les complications ayant entraîné l?arrêt des traitements, on retiendra ceux qui sont significativement plus fréquents : Les diarrhées (plus de trois fois plus (RR=3,28) P=0,0001)Les hypotensions (près de trois fois plus (RR=2,75) P=0,0001)Les syncopes (près de deux fois plus (RR=1,95) P=0,03)L? insuffisance rénale (58% en plus (RR=1,58) p=0,005)Et le total des causes d?arrêt (RR=1,20) p=0,0001)Il faut enfoncer le clou parce que cette pratique du double blocage, simultanément par IEC et par ARAII était largement galvaudée sur des considérations théoriques logiques mais non vérifiées mais surtout par des raisonnements présomptueux injustifiables chez des praticiens. Il était nécessaire que des chercheurs explorent cette voie, voilà qui est fait. Il n?y a pas d?indication pour l?association IEC+ARA2 . On savourera que cette association était présentée comme une meilleure protection rénale par les docteurs Mobius qui la préconisaient alors qu?elle entraîne en réalité 58% d?insuffisance rénale de plus que le Ramipril seul ! Un mot sur la comparaison des deux bras IEC et ARAII :C?était là une étude de non infériorité, terme sibyllin qui signifie qu?on n?atteint pas le seuil de significativité contre le traitement de référence. Ca veut dire en fait, « c?est pas significativement moins bon ! ». Compte tenu de l?importance des cohortes, c?est tout de même convainquant, sauf que : C?était des malades polymédiqués évidemment compte tenu du terrain et près de 60% prenaient des béta-bloqueurs. (Les cohortes étaient bien comparables cependant, plus de 25% de femmes), mais le contrôle tensionnel était un peu moins bon dans la branche IEC. Néanmoins : Le telmisartan est un ARA 2 qui constitue maintenant une alternative en termes de protection cardiovasculaire des patients à risque CV élevé et ne tolérant pas un IEC. Source: Sur le site de l'ACC (cardiosource):Results of the ONTARGET Study Comparing Ramipril With Telmisartan ...Results of ONTARGET Trial
• 09/05/2008 : DIABETE DE TYPE 2: Recommandations :
  Si, dans les rapports des experts, on élimine ce qui va sans dire, il reste au fond l'essentiel: Leurs recommandations. Je les ai regroupées ici: POURQUOI TRAITER Recommandations : La précocité du diagnostic et de la prise en charge ainsi que la globalité des actions thérapeutiques conditionnent le pronostic de ces patients. COMMENT TRAITER Recommandations générales sur la prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 (Accord professionnel) La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 doit : ! être précoce ! être globale ! viser à normaliser la glycémie et à corriger l?ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire amendables ; ! être adaptée à chaque patient en étant modulée selon l?âge physiologique, les comorbidités, la sévérité et l?ancienneté du diabète ; ! s'appuyer sur la participation active du patient* ! et faire appel à la complémentarité des différents professionnels de santé. * mesures d?hygiène de vie, arrêt du tabac, exercice physique, prise en charge pondérale, observance médicamenteuse Prise en charge non médicamenteuse Recommandations : La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type 2. Prévention des hypoglycémies sous insulinosécréteurs Recommandations : La prévention des épisodes d?hypoglycémie iatrogène est un objectif thérapeutique important pour les diabétiques de type 2 traités par sulfamide hypoglycémiant ou par glinides. Les glitazonesRecommandations :Du fait du mode d?action pharmacologique des glitazones, les effets métaboliques optimaux ne sont observés qu?après 3 à 6 mois de traitement pour une posologie donnée. De même ces effets peuvent persister plusieurs semaines après l?arrêt du traitement. On en tiendra compte dans l'adaptation du traitement en particulier pour les bi ou trithérapies ainsi que pour la surveillance et l?évolution des effets indésirables. Traitement initial : " Lorsque le diabète est découvert à un stade précoce Recommandations : Il est recommandé de rechercher d?emblée et de maintenir durablement la quasi normalisation glycémique en retenant un objectif d?HbA1c < 6.5 % (Recommandation de grade B). Recommandations : Le programme alimentaire et l?activité physique constituent la pierre angulaire du traitement initial du diabète (Recommandation de A). HbA1c entre 6% - 6.5% après 6 mois de mesures hygiénodiététiques : Recommandations : Lorsque l?HbA1C reste > 6 % malgré 6 mois de prise en charge hygiéno- diététique bien conduite et suivie de façon satisfaisante, le groupe de travail recommande la prescription de metformine, ainsi donc avant même la valeur seuil de 6,5 %. Bithérapie: Recommandations : Un élément déterminant du choix de l?association est le rapport bénéfice / risque de chaque classe médicamenteuse. Ce rapport est moins bien évalué pour les nouveaux médicaments hypoglycémiants comme les glitazones, comparativement aux anciennes classes médicamenteuses qui bénéficient du recul de l?expérience clinique et d?une pharmacovigilance ancienne. Echec de la trithérapie :HbA1c > 8% Si après plus de 6 mois de trithérapie orale maximale bien conduite l?HbA1c reste supérieure ou égale à 8 %, il conviendra d?interrompre les glitazones et assurer le passage à l?insuline (Accord professionnel).Insulinothérapie du diabète de type 2 Recommandations : Il est recommandé en première intention l'adjonction à une bithérapie orale d'une insuline au coucher, une intermédiaire (NPH) ou un analogue lent, en respectant la contre-indication de l'association des glitazones et de l'insuline (Recommandation de grade C). Recommandations : A l?étape de l?insulinothérapie du diabétique de type 212, le recours à l?expertise du diabétologue, débouchant sur une prise en charge coordonnée médecin généraliste-diabétologue, doit être considéré en particulier si des difficultés sont rencontrées. A l?étape de l?insulinothérapie fractionnée (>1 injection), ce recours devient indispensable (Accord professionnel). Les situations particulières: Sujet âgé (âge > 75 ans et selon âge physiologique) Recommandations : Il est recommandé d?utiliser avec prudence la metformine, les insulinosécréteurs (sulfamides et glinides), chez le sujet très âgé et de respecter scrupuleusement leurs contre-indications avec notamment la surveillance rapprochée de la fonction rénale (créatininémie + formule de Cockcroft) (Recommandation de grade B). Place de l?autosurveillance glycémique Recommandations : Le groupe de travail recommande l?autosurveillance glycémique chez tous les patients insulinotraités et : - chez les patients traités par insulinosécréteur afin de rechercher ou confirmer une hypoglycémie et d?adapter si besoin la posologie de ces médicaments. - chez les patients chez qui l?insuline est envisagée à court ou moyen terme et cela avant même sa mise en route. Facteurs de risque vasculaires associés: Recommandations : GénéralitésIl convient de prendre en compte le niveau de risque cardiovasculaire global du diabétique. Dyslipémies: L?équivalent prévention secondaire concerne aussi les patients ayant un risque > 20 % de faire un événement coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d?une équation de risque)***Recommandations : Il est recommandé - au vu des essais d?intervention par hypolipémiant consacrés spécifiquement aux diabétiques, (les études HPS et CARDS) et de la compilation des essais comportant des sous groupes de diabétiques - d?introduire, quel que soit le niveau du LDL-cholestérol, une statine ayant démontré une efficacité sur la réduction du risque de complication ischémique (atorvastatine, simvastatine) (Recommandations de grade A). Recommandations : L?administration de faibles doses d?aspirine (75 mg à 300 mg) est recommandée chez le diabétique à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire (grade B) en association au traitement hypolipémiant. HTARecommandations : Chez le diabétique, les chiffres tensionnels devront être abaissés en dessous de 130/80 mmHg (Recommandation de grade B). Recommandations : Chez le diabétique, une polythérapie est souvent nécessaire, pour atteindre l?objectif tensionnel. Il est recommandé d?inclure un diurétique « thiazidique » dans les associations. Recommandations :Il est recommandé, de choisir en première intention, parmi les antihypertenseurs, un IEC ou un ARA2, chez les diabétiques hypertendus dès lors qu?ils sont porteurs d?une microalbuminurie. Le groupe de travail rappelle la nécessité de rechercher une hypotension orthostatique chez ces patients. TabagismeRecommandations : Une aide à l?arrêt du tabac doit être proposée à tout diabétique de type 2 fumeur (Accord professionnel).16 La néphropathie diabétiqueLa néphropathie diabétique ! Recommandations Une coordination de la prise en charge entre médecin généraliste, diabétologue et néphrologue est recommandée chez les patients atteints de néphropathie sévère ou évolutive en dépit du traitement (Accord professionnel). Recommandations : La surveillance rénale du diabète de type 2 repose sur la recherche d?une microalbuminurie et le dosage de la créatinine (Accord professionnel).17 La fonction rénale sera appréciée par la formule de Cockcroft et Gault en tenant compte de ses limitations (âge > 80 ans, obésité, masse musculaire réduite ou excessive)(Accord professionnel).18 Recommandations : Il est rappelé la nécessité d?une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie en particulier chez les personnes âgées et lors de l'utilisation d'IEC, d' ARA II et d'antialdostérone (Accord professionnel). La rétinopathie diabétiqueLa rétinopathie diabétique Recommandations : Une coordination entre médecin généraliste, diabétologue et ophtalmologiste est recommandée (Accord professionnel). Des contrôles rapprochés du fond d??il sont souhaitables en cas de rétinopathie évolutive (Accord professionnel). Recommandations : La surveillance annuelle du fond d??il est recommandée chez tout patient diabétique de type 2 pour permettre le diagnostic précoce de la rétinopathie (Recommandation de grade A). Le patient diabétique vasculaireLe patient diabétique vasculaire Recommandations : Une coordination entre médecin généraliste, cardiologue, diabétologue, chirurgien cardiaque, chirurgien vasculaire, radiologue interventionnel, est recommandée chez les patients diabétiques de type 2 atteints de maladie coronarienne, d?insuffisance cardiaque et d?artériopathie périphérique. Pathologie coronairePathologie coronaire Recommandations : L?utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs chez le diabétique de type 2 coronarien en post-infarctus, est recommandée car cette classe médicamenteuse réduit la mortalité cardiovasculaire (Recommandation de grade A). Recommandations : Chez le patient diabétique de type 2 coronarien, une prévention secondaire par une statine ayant fait la preuve de son efficacité dans cette indication (atorvastatine, simvastatine) est recommandée (Recommandation de grade A). Recommandations : L?utilisation d?aspirine (75 à 300 mg/jour) est recommandée chez le diabétique de type 2 coronarien en prévention cardiovasculaire secondaire (Recommandation de grade B). Recommandations : L?administration d?insuline de façon intensive est recommandée durant la phase aiguë d?un infarctus du myocarde (Recommandation de grade B). Pathologie vasculaire périphérique (membres inférieurs, carotides) Recommandations : L' utilisation de l' aspirine à faible dose ( 75 à 160 mg ) ou du clopidogrel est recommandée chez le diabétique de type 2 artéritique en prévention primaire et secondaire (Recommandation de grade B). Dysfonction érectileRecommandations : Les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 (IPDE5) (sildénafil, tadalafil, vardénafil) présentent une efficacité démontrée dans la dysfonction érectile du diabétique. Ils peuvent être proposés en traitement de première intention sauf chez les patients ayant une maladie coronaire évolutive ou traités par dérivés nitrés. (Recommandation de grade A). AnesthésieChirurgie mineure et actes non chirurgicaux à visée diagnostiqueRecommandations : Pour les patients sous metformine : le médicament sera arrêté 48 h avant l?intervention et sera réintroduit en l?absence de complications 48 heures après la reprise de l?alimentation.Chirurgie modérée ou majeureRecommandations : Le recours à l?insuline ordinaire par voie intraveineuse en perfusion continue ou en bolus et à une substitution glucosée est souvent nécessaire justifiant une hospitalisation au moins la veille de l?intervention. Produit de contraste iodés: Recommandations : La survenue d?une insuffisance rénale aiguë, déclenchée par les produits de contraste, risque d?entraîner une acidose lactique chez les patients traités par metformine. En conséquence, il est rappelé la nécessité d?un respect strict du résumé des caractéristiques du produit de l?AMM de la metformine : arrêt du médicament avant ou au moment de l?examen radiologique en cas d?administration de produits de contraste radiologiques iodés. La réintroduction de la metformine sera réalisée en cas de normalité de la fonction rénale (appréciée par la formule de Cockcroft), le troisième jour suivant l?exploration radiologique (Recommandation de grade B). Corticothérapie: Recommandations : Dans tous les cas, l?instauration d?une autosurveillance glycémique chez les patients qui n?en pratiquent pas et son renforcement chez les autres constituent un préalable indispensable à la mise en route de la corticothérapie. Source: La totalité du rapport en pdf ici:
• 09/05/2008 : Médicaments du Diabéte . (Hors l'Insuline)  :
  Le diabète fait partie des facteurs de risque cardio-vasculaire au même titre que l?HTA et les dyslipidémies, mais nous avons tendance à en abandonner le traitement à nos confrères endocrinologues dont la compétence est plus spécifique de cette pathologie. Pour autant, nous ne pouvons pas ignorer les traitements proposés à nos patients qui peuvent provoquer des effets cardio-vasculaires indésirables et parfois très graves. Les Glitazones font actuellement l?objet d?évaluations complémentaires après des résultats alarmants ayant montré qu'il se produisait sous ces produits, un taux anormal d?infarctus et d?insuffisance cardiaque dont les phases initiales pouvaient être une simple prise de poids avec oedèmes et qui s?aggravaient avec l?insuline. Il font aussi l?objet d?une enquête de pharmacovigilence quand à leur risque cancérigène qui est reconnu sur des modèles expérimentaux chez le rat. La prudence et le bon sens pousseraient à écarter ces produits de nos prescriptions jusqu?à preuve de leur innocuité, mais dès lors que ces produits sont sur le marché, il ne faut pas attendre après les sociétés savantes pour dire quoique ce soit qui puisse désobliger leurs sponsors ! Je vous propose de resituer les produits destinés au traitement non insuliné du diabète de type 2, sous forme de tableaux pratiques à partir du document (45pages) publié conjointement par l?afssaps et l?HAS, et incluant parfois des commentaires du BIP (Bulletin d?Information Pharmacologique) de Toulouse. Je les ai classés suivant un ordre qui n'est pas habituel, mais qui pourrait correspondre à l'ordre logique de l'escalade thérapeutique à laquelle nous conduit en général la prise en charge de ces patients. Les couleurs suivent la même gradation dans le spectre, du vert au rouge. Les recommandations des experts datent d?un peu plus d?un an. Les suspicions sur les giltazones existaient déjà, mais pas les résultats de l?étude ACCORD. Leurs « objectifs idéaux » seraient donc sans doute à revoir quand ils disent d?être stricts sur une hémoglobine glyquée < 6,5%, le sujet sain se situant entre 5,5 et 6%. Pour mémoire je reprend leurs recommandations concernant le LDL-C chez les diabétiques, mais elles sont très influencées par les études Anglo-Scandinave et Américaines qui ont des taux de coronaropathies trois fois plus élevées que les nôtres. (Dix fois plus que les femmes françaises et japonaises !)Ils raisonnent en termes de valeurs cibles de LDL-C : <1,9 g/l si aucun autre facteur de risque. <1,6 g/l si au moins un autre facteur de risque en plus du diabète. <1,3 g/l si au moins deux autres facteurs de risque en plus du diabète. <1 g/l si prévention secondaire ou risque élevé équivalent:Atteinte rénale (albuminurie >300 mg/l ou DFG<60ml/mn)Diabète évoluant depuis plus de 10 ans et cas précédent (? 2facteurs de risque) Encore pour mémoire, l?arrêt du tabac, la lutte contre la sédentarité et la planification alimentaire sont des mesures incontournables, irremplaçables et primordiales. Voici donc les tableaux stratégiques que recommandent les experts mandatés par l?HAS . Sources: HAS-afssaps, DIABETE DE TYPE 2 recommandations (actualisation).pdf
• 06/05/2008 : ETUDE ACCORD : Diabétiques à risque: Quelle cible d'HbA1c?  :
  Il y a des études qui dérangent. La conviction profonde des médecins actuels est que la « normalisation » des paramètres métaboliques est la voie royale de la thérapeutique préventive. Mais dans la vraie vie, un paramètre n?est jamais isolé, et le milieu intérieur représente un équilibre physico-chimique d?une grande complexité où chaque molécule, chaque ion et chaque atome participe totalement. Toute perturbation entraîne une réaction en chaîne qui tend au maintien de l?homéostasie par la recherche d?un nouvel état d?équilibre. Dans cette grande complexité, rien ne nous assure que la meilleure solution est de retrouver à tout prix l?état « normal » précédent, dont l?organisme ne s?est pas écarté sans raison, alors même que ces « raisons » perdurent et qu?on renonce à y remédier.L?étude ACCORD a voulu tester le bénéfice d'un contrôle très strict de la glycémie versus un contrôle standard dans une population de diabétiques à haut risque cardiovasculaire :L?objectif était d?obtenir une HbA1c<6% par toutes thérapeutiques possibles (insuline compris) chez des diabétiques à haut rique d?infarctus (Plus de 10 000 patients nord-américains (E-U et Canada), 40 à 82 ans, avec au moins deux facteurs de risque coronarien ou une coronaropathie avérée), versus une cible plus classique de 7% d'HbA1c Après quatre ans de suivi, soit 18 mois avant la fin prévue de l?étude, le bras « contrôle strict de la glycémie » a été arrêté au début de l'année en raison d?une surmortalité significative de 0,3% par an de traitement, soit tout de même de 54 décès supplémentaires (257 versus 203) chez les patients trop bien traités ! Il va sans dire que les experts s?interrogent sur les causes possibles et que les traitements sont passés au crible. Pour l?instant pas d?explication. Les objectifs cibles étaient loin d?être atteints en moyenne et seulement la moitié des patients des deux groupes était à moins de 0,5% de la cible (6,5% et 7,5%) Des contrôles ont immédiatement été effectués dans une étude dont nous avons déjà parlé dans ce blog après l'ESC, l?étude ADVANCE, qui comporte une population comparables (plus de 11000 diabétiques à haut risque coronarien) et également un bras expérimentant un contrôle plus ou moins strict de la glycémie. (Nous avons déjà signalé l?effet favorable d?un meilleur contrôle tensionel chez les diabétiques à son propos, par PRETERAX® ou BIPRETERAX®°). L?étude continue car on n?y retrouve pas les mêmes inquiétudes et seules les analyses ultérieures nous diront pourquoi. Qu?une étude soit négative ne lui enlève pas son intérêt, loin de là : Celle-ci nous interpelle sur les dangers des enthousiasmes naïfs que font naître les thérapeutiques de plus en plus efficaces que l?industrie nous propose mais qui font de nous des apprentis sorciersSources: Le site de l'étude ACCORD:www.accordtrial.org/public/index.cfm
• 27/04/2008 : ETUDE ENHANCE: Faut-il encore prescrire EZETROL et INEGY?  :
  Je reçois un mail d?une consoeur spécialiste en endocrinologie qui suit la même malade que moi par l?intermédiaire d?un correspondant commun. Plus exactement elle m?adresse un double de sa lettre au médecin traitant et me renvoie à mes études au sujet de l?INEGY, qui contrôle fort bien les lipides de notre patiente:Il se trouve en effet, que depuis la publication des résultats de l?étude ENHANCE, plus exactement depuis que je les connais, j?indique à tous mes correspondants que cette étude m?a rendu très réticent envers l?Ezétimibe, c?est à dire envers l?EZETROL et l?INEGY qui contiennent ce principe actif et alors même que je les proposais encore parfois l?année dernière. De quoi s?agit-il ? L?ézétimibe était la grande trouvaille du laboratoire Merck and Co contre le cholestérol, qui « potentialisait » l?action des statines dans la mesure où le mode d?action était différent et jouait non plus sur la synthèse hépatique du noyau stérol, mais sur son absorption intestinale : Un peu comme la cholestérolamine (QUESTRAN®) mais avec la constipation en moins ! Dans la mesure où il était pratiquement acquis que, quelque soit le moyen de faire baisser le « mauvais » cholestérol, le bénéfice sur l?athérome était acquis, la voie était royale. C?est en effet la voie déjà empruntée par toutes les statines, dans le sillage de l?étude 4S dont les résultats spectaculaires avec la Simvastatine avaient suscité les plus grands espoirs. On était donc prié d?admettre par la suite que tous les produits qui faisaient preuve d?une plus grande efficacité sur l?abaissement du cholestérol, allaient forcément être plus efficaces sur la santé de vos patients. Il y avait bien quelques grincheux (dont j?étais) qui suggéraient que l?efficacité supplémentaire obtenus par ces nouveaux produits traduisait bien une certaine différence dans leur métabolisme et donc une relative incertitude sur d?éventuels effets annexes dont on ne pouvait préjuger?Je me souviens m?être fait remballé il y a quelques années par un éminent chercheur pharmacien qui était venu nous faire l?article sur une nouvelle statine dont il connaissait les mécanismes moléculaires à la perfection. Excédé de voir combien mon pragmatisme clinique semblait peu ébranlé par ses magnifiques schémas et sa brillante démonstration, il m?asséna l?argument décisif : Il avait rencontré la semaine précédente « deux professeurs de cardiologie », aux Etats-Unis, qui étaient eux aussi des praticiens et qui pensaient comme lui ! Il s?est retenu de m?envoyer au piquet, mais il était clair qu?avec de tels arguments, il ne pouvait qu?avoir raison ! Donc, en associant la Simvastatine à l?Ezétimibe qui faisaient baisser le cholestérol par deux mécanismes différents, on allait faire un tabac ! L?étude ENHANCE était destinée à nous montrer que le double frein sur la production du cholestérol qui avait déjà montré qu?il abaissait plus efficacement le mauvais cholestérol, se traduirait inévitablement par un effet sur le marqueur pronostic de référence, l?épaisseur d?athérome de la carotide qu?on évalue par l?EIM (Epaisseur Intima-Média). L?objectif a donc été de comparer les variations de l?EIM sur deux cohortes de patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (720 patients), afin de savoir rapidement (d?où le critère primaire qui n?est pas clinique mais paraclinique) ce que l?on peut gagner en associant 10 mg d?ézébimide à la moitié des 720 patients tous mis par ailleurs sous 80 mg de Simvastatine. Les mesures carotidiennes sont faites à 6, 12, 18 et 24 mois. Résultats : Non seulement il n?y a aucune différence significative sur les critères primaires (EIM) dont on attendait une prompte modification, mais encore la fréquence des évènements cardiovasculaires va plutôt dans le mauvais sens comme vous pouvez en juger : Comme ce n?est pas significatif, je n'avais aucune raison de faire des calculs comme je l'ai fait sur la colonne de droite et la ligne du bas: Il ne faut pas donner à ces chiffres la moindre signification! Je vous ai mis sur la colonne de droite ce qu'on appelle RRR, (réduction du risque relatif), qui en l'occurrence est une augmentation, on devrait donc l'appeler ARR, (augmentation du risque relatif), mais le terme n'est pas consacré? Je me suis contenté de le mettre en rouge quand il va dans le mauvais sens. La ligne du bas est la somme de tous les événements recensés (somme recomposée en raison des erreurs d'arrondis: Chaque événement impliquant un nombre entier de patients), et on appelle ça un critère composite: ça n'a pas beaucoup de sens d'additionner les revascularisations et les décès, mais ça permet de faire du chiffre en événements quand les études ne sont pas assez puissantes pour atteindre la significativité. Mais même de cette façon ce n'est pas significatif. (J'ai fait le calcul: p=0,38) La différence entre les deux chiffres du bas n?est que de 0,8% comme vous pouvez le constater, c?est ce qu?on appelle en général le RRA (Réduction du Risque Absolu), sauf qu?il faudrait l?appeler ici l?ARA (Augmentation du Risque Absolu), mais en général on ne le mesure pas?ou on arrête l'étude. Je vous dis tout ça, seulement dans un cadre purement pédagogique (en prévision d?un petit article de repères pratiques pour lire les études qui pourrait s?intituler « les statistiques pour les nuls ») Ne soyez pas vexés, je m'inclue dans les nuls car les médecins ne font pas le poids auprès des statisticiens de haute volée qui travaillent pour les grandes firmes internationales! Par exemple dans l?étude TNT qui a montré que 80 mg d?Atorvastatine faisait baisser la mortalité d?origine coronarienne par rapport aux patients sous 10 mg seulement, de 2,5% à 2%, la RRA était donc seulement de 0,5%, mais la RRR (Réduction du Risque Relatif, qu?on abrège par « Réduction du Risque ») était de 20% ! C?est sur la foi de ce très brillant résultat (Réduction du Risque de 20%) que se justifient maintenant toutes les prescriptions de Tahor 80 qui permettent de penser que votre patient fera moins d?infarctus, même si au bout du compte, l?étude comptabilisait plus de morts sous 80 que sous 10 mg ! Mais alors que l?amélioration du risque coronarien était dû à la forte dose de statine, l?augmentation des morts d'autres cause était due au hasard, ça saute au yeux ! Pour en revenir à notre exercice de statistiques pour les nuls, sa conclusion serait celle-ci:L?étude ENHANCE montrerait, que donner de l?EZETROL a quelqu?un qui prend déjà 80 mg de Simvastatine fait baisser son mauvais cholestérol de 17% en plus ( de 39% à 56%, soit 44% de mieux !), mais augmente son risque d?évènements cardio-vasculaire d?un tiers ! Au risque de me répéter, je rappelle que l?étude ENHANCE n?était pas assez puissante pour démontrer un résultat clinique et donc que ces chiffres n?ont pas de valeur statistique. Mais alors, pourquoi les mensionner? Et bien parce que quand il y a une différence , on ne peut montrer sa significativité que si l?étude est assez puissante. (Assez de patient pendant assez longtemps = ça coûte cher!). Quand elle ne l?est pas, on nous dit en général qu?elle le sera quand on l?aura poursuivie assez longtemps ou qu?on en aura fait une autre avec plus de patient. En attendant, on nous suggère qu?entre gens intelligents, on ne s?attarde pas à ces pinaillages de statisticiens, parce qu?on sait bien, nous, que la différence sera significative, sinon on n?aurait pas fait l?étude pas vrai? Et nos patient ont un urgent besoin de ce médicament, on ne va pas perdre son temps à des formalités administrative, on veut être efficace tout de suite! Si on fait ce raisonnement pour l?étude ENHANCE (et que j?ai déjà entendu), cela nous conduit aux conclusions que je n?ai pas le droit de faire: ?32% de risque en plus?! Alors au moins, tenons-nous en à l?expectative? Car nous autres cliniciens, on fait avec ce qu?on a: Que des chercheurs qui étudient toutes les facettes si complexes de la plaque athéromateuse comme le professeur FOURNIER « gardent toute leur confiance en ce produit », est une chose. Il faut certainement continuer les recherches dans toutes les voies possible. Mais pour nous qui sommes chargés de gérer au mieux l?espérance de vie de nos patients, nous avons pour le moins à appliquer le principe de précaution et ne pas donner de médicaments, aussi prometteurs soient-ils, qui n?aient fait la preuve de leur innocuité et d?un bénéfice démontré sur l?espérance de vie de nos patients. Ceci dit, mon avis n?engage que moi-même et celui de ma consoeur endocrinologue est tout aussi respectable. Cependant, l?argument selon lequel je manquerais de données en n?ayant pas pu, contrairement à elle, aller écouter le professeur FOURNIER, « un des deux lipidologues qui comptent en France» , est valable seulement pour les étudiants en médecine, car c?est ce qu?on appelle un argument d?autorité*. J?ai le plus grand respect pour les lipidologues, même si je ne suis pas toujours capable de les classer dans le « top two », mais j?aurais de beaucoup préféré entendre ou lire les arguments de ma consoeur par lesquels elle a été convaincue par cet expert. J?ajouterais que si je ne suis pas allé à sa conférence, ce n?est pas que j?en étais empêché, mais bien parce que que je n?y étais pas invité ! Et ce n?est pas parce que le laboratoire qui invitait m?a oublié ou ne me connaissait pas, c?est plus probablement parce qu?il me connaissait trop bien ! On ne fait pas venir des gens comme le professeur FOURNIER qui accepte de venir depuis la métropole enseigner la vérité sur les lipides, pour entendre des questions inconvenantes qui risqueraient de gâter la fête ! Je veux bien qu'il n'y ait pas de conflit d'intérêt entre le professeur FOURNIER et le laboratoie MERCK, mais les laboratoires pharmaceutique ne sont tout de même pas des entreprises philantropiques. S'ils s'impliquent à ce point dans la "formation des médecins", c'est surtout pour faire passer leur "information" à eux et ils dépensent pour celà plus d'argent qu'ils ne le font pour la recherche!Sans parler des deux millions de $ que l'AHA a reçu de MSD, comment feraient nos professeurs pour faire sponsoriser leur congrès internationnaux et leur brillantes communications sans les grandes firmes pharmaceutiques? Combien d'études dites "universitaires" seraient à cours de ressources sans elles? Pour autant, je n?ai jamais songé à mettre en doute la sincérité intellectuelle des chercheurs que les laboratoires invitent préférentiellement. Le fond de commerce des lipidologues est de faire baisser les lipides et il y a plus de 30 ans qu?ils nous font prescrire des fibrates, en toute bonne foi, avant qu?on ne s?aperçoive qu?on augmentait les risques au lieu de les diminuer. L?objectif du cardiologue est différent : les lipides sont des facteurs intermédiaires impliqués dans tant de métabolismes qu?il nous est impossible de les connaître tous. Toutes les cellules de l'organisme en dépendent! Notre soucis à nous n'est pas d'abaisser les lipides, c?est d?améliorer l?espérance de vie et la qualité de vie de nos patients. Je renvoie le lecteur à l?article général que j?ai fait sur les « hypolipémiants, sommes-nous manipulés ? **»Pour en revenir à notre patiente, aucune étude n?a montré qu?il était souhaitable de faire baisser le cholestérol de façon aussi drastique chez une femme de cet âge, même diabétique et coronarienne. Les études qui sont évoquées pour le justifier sont des études anglo-saxonnes ou scandinaves faites sur des populations essentiellement masculine, dont le risque de cardiopathie ischémiques est plus de 10 fois supérieur à celui des femmes françaises. Au contraire, l?étude de FRAMINGAM avait montré qu?un cholestérol élevé était corrélé avec un allongement de la longévité après 5O ans chez les femmes (65 chez les hommes) et les études CARE et PROSPER prouvent que le faire baisser (par des statines) augmente significativement l?incidence des cancers!Pour finir, je ne voudrais pas laisser croire que je suis le seul à penser ce que j?écris. Beaucoup de mes confrères sont jeunes et aiment encore voir leur opinion confortée par quelque professeur qui fasse autorité. Le Dr Steven NISSEN est de ceux -là: Il est considéré comme un des leader mondiaux dans le domaine des statines. Il dirige la cardiologie de la prestigieuse Cleveland Clinic.( http://www.clevelandclinic.org/) L?étude ENHANCE était terminée depuis avril 2006 alors que les résultats n?ont été révélés qu?au début de 2008. Le 14 janvier, le Docteur Steven NISSEN écrit ceci  dans le New York Times: « Ces résultats sont choquants ! », les patients ne devraient pas recevoir INEGY à moins que tous les autres traitements aient échoué ! Des millions de patients peuvent prendre ce médicament sans bénéfice pour eux, augmentant leur risque d?attaque cardiaque et les exposant à des effets secondaires potentiels. Encore que ces patients prenant INEGY ou EZETROL devraient en parler à leur médecin et ne pas arrêter de leur propre chef leur traitement ». Je ne me risquerai certes pas à classer le docteur NISSEN et le professeur FOURNIER dans le top mondial des lipidologues, mais chacun pourra choisir son camp ! Depuis la conférence du Professeur FOURNIER à la Réunion au mois de février, un autre événement international s'est produit à Chicago du 30 mars au 3 avril avec le congrès annuel de l'ACC. Il n'y manquait pas de lipidologues et l'étude ENHANCE y a été présentée. Je dois dire que les commentaires ont été sobres: Aprés l'étude ILLUMINATE qui a entrainé le retrait du torcetrapib qui diminuait le "mauvais cholestérol" de 25% et augmentait le "bon" de 72% et néanmoins augmentait significativement la mortalité totale, l'étude ENHANCE qui a donc été présentée à ce congrès oblige désormais à réviser le dogme qui affirmait le lien exclusif entre la baisse du LDL cholestérol et le bénéfice clinique. Cardiologue et lipidologues vont devoir revoir leur copie. Conflit d'intérêt: Le professeur Fournier dont parle ma consoeur ne s'appelle pas Fournier,( elle s'est trompée et je n'ai pas à le citer ici). il est bien professeur de médecine, mais c'est c'est surtout un chercheur, chimiste de formation qui s'est fortement impliqué dans la recherche sur les hypolipémiants. En dehors de son poste universitaire, il est conseil cllinique de la société commerciale GENFIT par l'intermédiaire de laquelle il exerce son expertise: http://www.genfit.com/fr/home/index.html(Genfit a intégré comme point fort de sa culture managériale cette fusion entre innovation scientifique et pragmatisme économique.renouvelés à plusieurs reprises? la signature de plusieurs accords de collaboration de recherche avec de grands groupes pharmaceutiques mondiaux, dont Sanofi-Aventis, les laboratoires Fournier (Groupe Solvay), Merck KgaA, Pierre Fabre et les laboratoires Servier, a généré des revenus permettant à Genfit de financer, en partie, le développement de ses candidats médicaments propriétaires.)Ainsi,contrairement à ce que pense ma naïve consoeur, ce chercheur se soucie plus des avis qu'il donne aux laboratoires, avis dûment rémunérés, que de ceux qu'il prodigue "bénévolement" aux médecins : Sa présentation était sponsorisée par MSD et n'était qu'une publicité à peine déguisée pour l'INEGY dont l'étude ENHANCE, terminée depuis Avril 2006 était présentée comme une étude "en cours " dont on attend les résultats. Or ces résultats qu'il connaissait depuis plus d'un ans étaient connus de toute l'Amérique depuis janvier à la suite du scandale que j'ai déjà cité. On y trouve toutes les ficelles publicitaires des laboratoires avec des approximations de ce genre: Les statines ont montré de façon constante, un bénéfice tant en prévention primaire que secondaire et pour de nombreuses catégories de patients. La réduction des événements cardio-vasculaires est directement corrélée à la réduction du LDL-CLe traitement par les statines a été dans les essais cliniques en général bien toléré.Puis suivent des "recommandations" en fonction des facteurs de risque et les moyens de les atteindre. On vous explique alors que c'est mieux de jouer sur les deux tableaux: Métabolisme hépatique et absorption intestinale avec les mécanismes d'action des meilleurs produit, dont l'ébétimide comme par hasard: Le mécanisme d'action de l'ézétimibe, présenté comme nouveau et plein de promesse, dans l'attente des études.Sur la superbe diapo qui n'a pas dû être fournie par MSD, vous voyez toutes ces molécules se déplacer pour accomplir leur noble tache contre le vilain cholestérol, c'est magnifique, et si convainquant!) On peut lire ensuite des contre-véritées de ce type: Les droites de régression pour les essais statines et non statines sont similaires et en accord avec une relation directe entre réduction du LDl-C et risque cardio-vasculaires/AVC sur cinq ans de traitement. Ce qui permet d'inclure dans les "conseils thérapeutiques" qui suivent, le LIPANTHYL et l' INEGY (Y a que le facteur Cholestérol qui compte, c'est prouvé!)Pour finir, quelques cas clinique pour étudiants avec un QCM où on a 20/20 quand on répond qu'il est plus intelligent dans ce cas de prescrire de l'INEGY.Sources: Résumé de l'étude ENHANCE par l'ACC: /Documents/Cardiosource_American_College_of_Cardiology_ENHANCE_study_14-01-2008.pdfL'article du New York Time qui cite Steven Nissen: http://www.nytimes.com/2008/01/14/business/14cnd-drug.html?ei=5088-)Sinon, voici un petit film à votre intention que vous pouvez: Télécharger ici. (4,5Mo)
• 06/04/2008 : EPU Cilaos, 5 et 6 avril 2008 :
  Comme promis, je vous met en ligne sans tarder les communications de samedi et de dimanche qui ont agrémenté notre « première réunion annuelle » de l?AFCVR :Samedi, Christophe POUILLOT qui nous a présenté le sujet prévu: "Coronaropathies et j'aime moins que la moitié d'entre vous à moitié aussi bien que vous le méritez".Je lui souhaite en retour, bonheur et réussite, en l?assurant du bon souvenir qu?il laissera parmi nous de par sa gentillesse et sa compétence.
• 04/04/2008 : Prescription des Fibrates :
  J'ai déjà donné mon sentiment ailleurs sur la prescription des fibrates: Je n'en prescris plus. Mais ce n'est pas là une attitude majoritaire, et elle ne fait pas le poids à côté de l'omniprésente opinion de François Dievart, (voir n'importe quel N° du cardiologue, la presque totalité des comptes rendus de congrès, la section française du site "The hearth", et pratiquement toutes les luxueuses brochures qui sortent en France où l'on parle peu ou prou des hypolipémiants et de la prévention des accidents coronariens.)Et quand on n'en parle pas, il vous glisse tout de même un mot de cette importante question, grâce à "un billet de François Dievart " pas confidentiel pour deux sous, où le porte parole du comité scientifique du CNCF nous explique comment la prise en charge des dyslipémies doit faire "exploser" les dépenses de santé dans les 20 prochaines années. Qui dit dépenses dit recettes et ce serait bien la poisse si nous autres médecins, n'en percevions pas aussi quelques retombées!? Pour en revenir aux fibrates, tous les cardiologues français sont donc majoritairement invités à prescrire comme seul fibrate le "Lipur®", qui est aux triglycérides ce que l' "Atorvastatine®"est au LDL cholestérol, surtout à 80 mg. Que mon opinion soit diamétralement opposée à celle de mon influent confrère, ne me traumatise pas le moins du monde, mais j'ai tout de même pu constater qu'elle n'était pas si exceptionnelle que ça: Les recommandations anglaises n'en sont pas loin, malgré le caractère nettement plus alarmant des dyslipémies sous leur climat. L'opinion du professeur Montastruc est quasiment la mienne. Je vous les présente l'une et l'autre:Pharmacologie Clinique Recommandations anglaises pour la prescription des fibrates J.L. Montastruc et A. Pathak L?Agence Anglaise du Médicament rappelle les règles de bonne prescription des fibrates. Ces hypolipidémiants ne doivent pas être prescrits dans les dyslipidémies ou la prévention cardiovasculaire. Ils ne sont des médicaments de première intention qu?en cas d?hypertriglycéridémie sévère. En effet, aucun bénéfice (clinique) n?a été clairement démontré dans les 5 essais versus placebo étudiant l?efficacité et la sécurité des fibrates [malgré l?abaissement des taux plasmatiques des lipides (critère intermédiaire)]. Dans ces études, on retrouve plus de décès sous fibrates que sous placebo ! Chez les sujets hypercholestérolémiques, les fibrates doivent se prescrire uniquement en cas d?inefficacité, de contre-indication ou d?effets indésirables sous statine (ou autre médicament). L?association statine + fibrate doit seulement s?envisager lorsque le prescripteur sera sûr que le bénéfice attendu sera supérieur aux risques (musculaires notamment) (SRIP 2007, 3311, 3). Reste-t-il encore une place aux fibrates? J. L. Montastruc Les fibrates sont des hypolipidémiants, activateurs du catabolisme lipidique : par action sur les PPAR alpha, ils majorent la lipolyse et activent la lipoprotéïne lipase. La question de leur réelle efficacité clinique reste cependant discutée. L?essai FIELD (10 000 patients de 50 ans à 75 ans) a comparé sur 5 ans le fénofibrate Lipanthyl® au placebo sur la morbi-mortalité cardiovasculaire. Au terme de 5 ans de suivi, la mortalité n?a pas différé entre les deux groupes : 7,3% sous fénofibrate ; 6,6% sous placebo. On n?a trouvé non plus aucune différence sur les autres critères : mortalité cardiovasculaire, mortalité coronaire ou incidence des AVC. Bien plus, les évènements indésirables graves (pancréatites, embolies pulmonaires, thromboses veineuses profondes) ont été plus fréquents sous fibrate (3,7%) que sous placebo (2,6%) ! (Lancet, 2005, 366, 1849). Ainsi, pas plus que le gemfibrozil Lipur® ou le clofibrate (ex Lipavlon®), le fénofibrate n?a démontré d?efficacité sur le seul critère intéressant nos patients : la mortalité totale. Un bel exemple de Pharmacologie, distinguant des effets biologiques sur des critères « intermédiaires » (ici les triglycérides) et l?action attendue sur un critère clinique « pertinent ». Non, il ne reste aucune place pour les fibrates en 2006 !
• 04/04/2008 : Rappels sur la digoxine :
  Le traitement digitalique est un sujet dont on parle peu car il n'a aucune valeur commerciale, la boite de digoxine valant à peine quelques euro par mois. L'incitation à prescrire se faisant au prorata du chiffre d'affaire espéré, les ténors des congrès ne vont pas perdre leur temps à vous parler d'un produit sur le marché depuis plus d'un siècle qui n'intéresse aucun sponsor. On leur pardonnerait, sauf quand leur zèle ou leur ignorance les pousse à déclamer qu'il n'est de bon médecin que celui qui a su faire table rase du passé (entendez des produits tombés dans le domaine public), pour renouveller sa garde robe à chaque saison. Beaucoup se souviennent de la prestation de ce professeur marseillais à l'accent autentique venu nous faire la promotion de l'Omacor mais qui avait également diffusé sa bonne parole aux généralistes de l'île par une série de conférences où il prophétisait la disparition prochaine des bétabloquants et de la digoxine. Contrastant avec la réserve polie de l'auditoire, je n'avais pas pu m'empêcher de lui demander d'où il sortait ces "affirmations divinatoires", ce qui était insolent, j'en conviens. Il nous a évidemment ressorti l'étude LIFE, dont j'ai fait une critique ici: l'imposture en médecine. et ici:L'étude StroumpfLife Et comme il affirmait l'absence d'études sur la digoxine, je lui ai parlé de l'étude DIG qu'il n'avait pas dans son ordinateur mais qu'il disait connaître, et le débat a fini dans la confusion. Pour me racheter, je lui ai vanté les calenques de Cassis où je plongeais quand j'étais môme et il a heurté son wisky contre mon jus d'orange pour m'assurer de la fin des combats. Je reproduit ici un article du BIP (Bulletin de Pharmacovigilence) de Toulouse, parut dans le premier numéro de cette année 2008.L'initiative du professeur Montastruc de reparler de ce sujet est donc bienvenue et apportera au sujet le poids d'une revue qui se veut avant tout rigoureuse, objective et indépendante. Il a choisi de demander au Professeur Claude Thery de rappeler l'actualité d'un produit ancien. On ne pouvait mieux le faire: Quelle est la place de la digoxine dans le traitement de l?insuffisance cardiaque ? Professeur Claude Thery (Lille) NDLR : Il est de bon ton, à l?heure actuelle de dénigrer l?intérêt et la place des digitaliques dans l?insuffisance cardiaque. BIP31.fr a demandé au Professeur Claude Thery de Lille, cardiologue, de rappeler les données de base issues des grands essais cliniques. Nous le remercions vivement de ce texte court, clair, synthétique et si bien argumenté. L?efficacité de la digoxine chez les patients en insuffisance cardiaque chronique, en rythme sinusal, et avec altération de la fonction systolique, repose sur des bases scientifiques solides. Il est utile de rappeler ces faits souvent injustement oubliés. Les bêta-bloquants et les IEC améliorent la survie, mais les IEC ont peu d?effets sur les capacités fonctionnelles à l?effort. Quant aux bêta-bloquants, ils les diminuent, au moins de façon transitoire. A l?inverse, l?étude RADIANCE avait montré que l?arrêt de la digoxine diminuait fortement les possibilités d?effort et augmentait d?un facteur 5 la fréquence d?aggravation de l?insuffisance cardiaque malgré la poursuite des diurétiques et IEC. Mais il était nécessaire de connaître l?effet de la digoxine sur l?espérance de vie, car les autres inotropes, comme les catécholamines ou les inhibiteurs de la phosphodiestérase, augmentent la mortalité s?ils sont administrés de façon chronique. La grande étude DIG avait donc tiré au sort (digoxine contre placebo) 6800 patients avec fraction d?éjection (FE) <0,45, recevant par ailleurs diurétiques et IEC. Après un suivi de 3 ans, cette étude a montré que, contrairement aux autres inotropes, la digoxine exerce un effet neutre sur la mortalité globale, avec par ailleurs une diminution significative de 25% de la mortalité par insuffisance cardiaque et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p<0,001). Cette diminution est d?autant plus importante que l?insuffisance cardiaque est plus sévère (classe III ou IV de la NYHA) ou que la FE est basse : diminution de 32% lorsque la FE était < 0,25. Dans cette étude, la digoxinémie était en moyenne de 0,86 ng/ml. Il est d?autre part important de souligner le fait que dans toutes les études récentes portant sur le traitement de l?insuffisance cardiaque, les patients étaient très majoritairement sous digoxine : 50 à 92% des patients étaient sous digoxine dans les essais sur les bêta-bloquants, 68 à 94% dans ceux avec les IEC, 50 à 67% avec les ARA 2, et 75% avec la spironolactone. Tous ces essais ont donc été réalisés « à base de digoxine ». La digoxine est donc le seul produit, avec les diurétiques, qui améliore les symptômes, diminue le nombre d?hospitalisation pour insuffisance cardiaque et augmente les possibilités à l?effort, en particulier si la FE est basse, sans diminuer l?espérance de vie. Elle est actuellement certainement très sous- utilisée. Le résumé de Cardioblog: Alors que le "coup de fouet" que donnent les inotropes se paye d'ordinaire par une majoration de la mortalité, la digoxine est le seul inotrope qui reste neutre. Elle ne prolonge pas l'espérance de vie des insuffisants cardiaques, mais elle en améliore très sensiblement la qualité et ce n'est déjà pas si mal!
• 30/03/2008 : Hypolipémiants : Sommes-nous manipulés?  :
  Les cardiologues français sont les meilleurs du monde, c?est ce que viennent de découvrir les américains. Plus sérieusement, ils (Les américains : leur HAS à eux s?appelle AHRQ probablement parce qu?il ne parlent pas bien le français) avaient demandé à deux chercheurs britannique de comparer les « scores de l?indice de mortalité prématurée évitable », et la FRANCE se trouve être la championne du monde, talonnée on s?en doutait par le JAPON. Britanniques et Américains sont en queue du peloton, le cancre étant l?Irlande. Si je reprend ici les informations que vous avez tous lues sur notre journal professionnel « Le Cardiologue » de janvier 2008, ce n?est pas tant pour faire à mon tour « COCORICO », (quoique?), que pour conduire une réflexion sur notre pratique qui se trouve étroitement asservie à des études internationales ne reflétant pas notre spécificité socioculturelle . Je reproduit ci dessous le tableau publié par notre journal de savants, avec 4 chiffes significatifs (ce qui n?est significatif de rien, sauf? non, rien), soit environ 288 chiffres répartis aléatoirement dans 72 cases de nombres, dont aucun ne pouvait être épargné à des gens sérieux, mais qui, en ce qui me concerne, me fait irrésistiblement bailler: Pour simplifier, je me suis limité à comparer les cardiopathies ischémiques et les cancers, aux USA et en FRANCE et je me limite aux valeurs de l?actuel millénaire, sachant que le Royaume-Uni est très proche des USA, et sans considérer pour l?instant les variations qui se sont produites entre 98 et 2003.Cela nous donne deux tableaux ne contenant chacun que trois nombres entiers différents qu'on peut facilement utiliser pour réfléchir: Dans les deux pays, la mortalité par cancers est équivalente, mais les femmes meurent deux fois plus que les hommes de cancers avant 75 ans. Dans les deux pays, les hommes meurent beaucoup plus que les femmes de cardiopathies ischémiques, mais en Amérique, ce taux est trois ou cinq fois plus élevé qu'en France. On peut en déduire ceci : 1. Les femmes et les hommes, c?est pas la même chose. (Mon grand-père me l?avait déjà dit !)2. La France, c?est pas l?Amérique. (Là, c?est ma grand?mère qui le disait !)Après cette analyse fine, je me consacrerai à la France, qui a les meilleurs cardiologues du monde (Je l?ai déjà dit ? ah bon ?) pour voir comment ont évolué les taux de décès entre 1980 et 2004, mais contrairement à l?auteur de l?article de notre mensuel, je vais tenir compte de la déduction N°1 et vous proposer deux tableaux différents pour hommes (en bleu) et femmes (en roses) , tirés de la même source (Institut national de veille sanitaire). Il ne faut pas comparer les chiffres des tableaux des chercheurs et ceux des courbes de l?institut de veille sanitaires car ils ne traduisent pas la même chose : ? Les courbes traduisent les tendances relatives entre diverses pathologies (car à terme il y a 100% de mort dans toutes les populations) : La mortalité par cardiopathie est celle qui a le mieux régressé. Il ne s'agit pas seulement des coronaropathies, mais quand on meurt de vieillesse, c'est toujours le coeur qui s'arrête?? Les tableaux comparent la France et les Etats-Unis pour les deux pathologie phares que sont les cancers et les cardiopathies ischémiques. Je n?y ai retenu que les cardiopathie ischémiques parce que c?est celles-là qui vont nous intéresser pour parler des lipides et des cancers : Ce sont celles où les traitements hypolipémiants sont vraiment efficaces ce qui est l?argument essentiel de leur large diffusion. Ces tableaux, (quand ils sont réduit à l?essentiel), permettent de situer les problèmes respectifs : On voit facilement que les chiffres de 48 pour les Hommes aux USA et de 4 pour les femmes en France, ont un rapport à la mortalité par cancer (respectivement 16 et 32), d?un ordre de grandeur tout à fait différent : (24 si on fait le calcul)Cette épidémiologie se traduit évidemment dans les études, et on comprend mieux ainsi pourquoi les études sont principalement des études américaines et que celle qui incluent des femmes (pas toutes !), n?en comprennent qu?un petit pourcentage (environ 15%) (sauf exception). Ma question est : Doit-on appliquer aux femmes françaises qui ont du cholestérol, les règles tirées des grandes études américaines ? Il est clair qu?on ne peut pas en attendre le même bénéfice : (dans un rapport de 4 à 48) Pour vérifier si le jeu vaut la chandelle, il est important de réexaminer le rapport bénéfices/risques. A quoi sert le cholestérol? Une première remarque de bon sens est que l?évolution ne nous aurait pas équipé d?un arsenal fabriquant du cholestérol s?il ne servait à rien ou était tant soit peu nuisible. Mis à part les hypercholestérolémies familiales où une anomalie génétique est concernée, (leur traitement y est évidemment indispensable), le cholestérol est indispensable pour la formation des nombreuses molécules à noyau stérol, c?est-à-dire, outre les sels biliaires qui en drainent la plus grande quantité, une grande partie de nos hormones et non des moindres : notamment les corticoïdes (hormones du stress) et les hormones sexuelles. Mais cette molécule (C27H45OH) est également un constituant essentiel des parois des cellules dont il règle la structure et notamment les voies associés à la division des cellules et au cancer. Ainsi, il est indispensable au développement du f?tus et un taux trop bas est source d?avortement, ou pire de malformations portant sur le proencéphale de l?embryon (Holoproencéphalie ou HPE dont une forme mineure est le bec de lièvre) Il participe également à la transmission des signaux entre cellules nerveuses. Pour mémoire, il est transporté dans le sang sous forme de molécules complexes, les lipoprotéines, dont la densité « Low » ou « Hight » permet de les différentier entre LDL cholestérol, réputé mauvais, et HDL cholestérol réputé bon (en réalité, le HDL lui-même a au moins trois groupes de densité et est un mélange inhomogène). Comme je l?explique à mes malades, le HDL c?est l?équipe de nettoyage qui enlève les détritus, et le LDH, c?est l'autobus transportant des mauvais touristes qui jettent n?importe où leurs bouteilles plastique et leurs papiers gras. Mais la réalité n?est pas si simple. L?intérêt pour le cholestérol remonte à l?étude de Framingham dans les années 1950 qui avait montré une corrélation positive entre la cholestérolémie élevée et les décès d'origine cardiovasculaire chez les hommes de moins de 60 ans, mais non pour les femmes ni pour les hommes âgés. Par contre, le risque de décès pour les autres causes augmentait de façon significative pour les hommes agés et les femmes après 50 ans, quand la cholestérolémie était basse. Ce n?est pas moins vrai maintenant, et de nombreuses études sont venues préciser les choses notamment en dissociant le LDL et le HDL cholestérol. Les études animales, même si elles ne peuvent pas être extrapolées à l?homme sans vérifications, devraient tout de même déclencher ce qu?on appelle dans d?autre domaines (par exemple quand les politiques redoutent les épidémies de « vaches folles » !) le principe de précaution. En effet, Newman and Co ont démontré que tous les hypolipémiants, qu?ils soient statines ou fibrates, provoquaient le cancer chez les rongeurs « ?à des doses qui s?approchent de celles administrées aux humains ». Chez les humains également, des études ont montré qu?une cholestérolémie basse après un certain age (50 ans chez les femmes) était corrélée à une incidence plus élevée de cancer et de mort prématurée. Inversement, une étude prospective italienne (1887 femmes, âge moyen 73 ans), suivie pendant 11 ans, a montré qu?un taux de LDL cholestérol élevé était associé à une grande longévité et à moins d?évènements cardiaques au cours de ces 11 années ! (Observation deux fois plus longue que la plupart des essais de médicaments)Une autre étude prospective, mais autrichienne a suivi pendant 15 ans une cohorte de 80 000 femmes et de 67 000 hommes et leur devenir en fonction de leur cholestérolémie : Les auteurs en déduisent : Un cholestérolémie élevée n?est pas un indicateur de survenue d?accident cardio-vasculaire ou d?AVC chez les femmes de plus de 50 ans (alors qu?il l?est avant). Une cholestérolémie basse après 60 ans était associée à une incidence plus élevée de mortalité attribuable au cancer, à une maladie du foie et à une maladie mentale. La particularité des femmes a intéressé tout spécialement Walsh et Pignone, qui ont réalisé en 2004, une méta-analyse reprenant tous les essais cliniques significatifs de médicaments hypocholestérolémiants (Satines ou non). En étudiant plus de 1500 publications, ils se sont aperçu que les femmes ne figuraient que dans 21 essais cliniques sur la réduction de la cholestérolémie et que seulement neuf d?entre eux avaient publié leurs résultats selon le sexe. Environ deux tiers des femmes provenaient de seulement deux études, HPS et ALL-HAT. Ils ont obtenu auprès des expérimentateurs certaines données additionnelle non publiées et ils concluent : « Pour les femmes ayant une affection cardiovasculaire connue, le traitement de l?hyperlipidémie est efficace pour réduire les coronaropathies, les décès attribuables aux coronaropathies, l?infarctus du myocarde n?entraînant pas la mort et la revascularisation, mais il n?a aucun effet sur la mortalité totale. »L?hystérie anti-cholestérol ne s?est pas apaisée pour autant, loin de là. Des méta-analyses ont permit d?établir une droite de régression corrélant le taux de LDL cholestérol et les événements CV : En d?autres termes, on a repris des études antérieures où le cholestérol était jugé suffisamment élevé pour devoir être traité, et dans cette zone de la cholestérolémie sanguine on a trouvé que toute diminution de 1mmol/l de LDL cholestérol (0,39 g/l) permettait d?obtenir, dans l?ordre, moins de : 1. Revascularisation (24%) (Avant l?étude courage ou l?on revascularisait à tout va sur des données d?imagerie) 2. Infarctus du myocarde (23%)3. Décès d?origine coronarienne (19%)4. Et peut-être AVC (17%) (Mais une autre méta analyse portant sur 61 essais en Europe et en Amérique du Nord ne retrouve pas l?effet prédictif du cholestérol pour les AVC, contrairement aux accidents coronariens)Une courbe de régression, voilà du pain béni pour les chercheurs des laboratoires! Rien de tel pour faire avaler des couleuvres aux médecins : Il nous ont expliqué qu?il fallait l?extrapoler et qu?on aurait encore de meilleurs résultats en faisant baisser le LDL cholestérol encore plus bas, c?est-à-dire dans des taux infra physiologiques. Ce raisonnement absurde est en effet très logique. (Je vais encore citer mon grand-père : « Plus il y a de gens qui meurent à la guerre, moins il y en aura qui mourront de vieillesse ») De là sont venus les essais dits « agressifs » pour faire baisser le taux de LDL cholestérol au-dessous des taux considérés comme physiologiques : Ainsi l?étude TNT destinée à asseoir cette nouvelle doctrine sur le LDL cholestérol : « moins c?est mieux »  Preuve à l'appui :L' étude TNT ou comment faire mourir vos malades "autrement": Comparaison pendant près de 5 ans des coronariens répartis en deux groupes, dont l?un avec un traitement classique par: 10 mg d?ATORVASTATINE et l?autre par 80 mg d?ATORVASTATINE. Immense cocorico du laboratoire (Pfizer) et des ténors professors qui les relaient dans les congrès, leur hypothèse géniale est confirmée : On obtient bien une diminution significative de tous les événements coronariens majeurs (infarctus et autres), et en particulier les DC d?origine coronarienne passent de 2,5 à 2% ! On a un bénéfice de 20% sur les décés coronariens, vous trouverez ça sur toutes les brochures vous invitant à forcer les doses du TAHOR.C'est tout à fait vrai, mais c'est là ce qu'on appelle une réduction du risque relatif (RRR), paramètre dont la signification est toute ?relative, mais qui est plébiscité dans les brochures car beaucoup plus médiatique que le maigre RRA ou réduction de risque absolu qui s'obtient bêtement en faisant la différence entre les deux pourcentages obtenus (ici 0,5%) et qui vous indique combien il faudrait traiter de malades en moyenne pour en sauver un (ici 200)Comme la vie n?a pas de prix, on ne va pas ergoter sur les moyens mis pour obtenir une diminution de 0,5% de morts en moins ! Mais a-t-on eu vraiment 0,5% de mort en moins ? Pas du tout ! vous avez mal compris : 0,5% de mort par maladie coronarienne en moins. En réalité, la mortalité totale a été statistiquement la même, et même? ?il y avait un peu plus de morts sous fortes doses de statine? mais sans que cette différence ne soit significative! Encore heureux, les ingénieur de Pfizer sont des gens intelligents et leur firme n'est pas suicidaire! Avant de commencer leur étude "en double aveugle" sur les 15 000 malades recrutés, Ils ont fait appel à des technique "d'ultra-voyance", qui consistent à compenser les dangers de l'aveuglement par une période préalable de grande lucidité: En bons professionnels, ils ont fait des essais de tolérance avec de petites doses (10 mg) et une recherche minutieuse et systématiques des intolérances et des effets secondaires. Moyennant quoi, ils en ont éliminé la bagatelle de 30% et ont fait leur étude avec les 10 000 qu'il restait. On peut juste imaginer l'hécatombe qui se serait produite si on avait confié l'expérimentation à des mulets, aveugles de surcroît?En réalité, toute l?imposture des études sur les statines est basée sur le même artifice : On veut faire croire au cardiologue que du moment qu?il évite à son patient des accidents coronariens, il n?a pas à se préoccuper de savoir de quoi il va souffrir, ou mourir. Or deux hypothèques lourdes pèsent sur les traitements hypolipémiants : A - L'hypothèque du cancer B - L'hypothèque sur la qualité de vie par des complications non prises en compte par les études. A - Le problème du cancer: Le fait est que la baisse des lipides soit inversement corrélée à l?espérance de vie dans les populations âgées et à la survenue de Cancers chez les séniors et chez les femmes : Comme vous le dirons tous les professeurs de médecine, les études ne peuvent pas prouver ce pourquoi elles n?ont pas été faites. Il est clair que les études que financent les laboratoires ne sont pas faites pour prouver que leurs médicament provoquent des cancers. Et comme chacun sait, contrairement à l?infarctus, le cancer ne tue pas tout de suite et est souvent découvert trop tard. Néanmoins, deux études au moins « prouvent » que le traitement anti-cholestérolémiant augmente le taux de cancers : 1. L?étude PROSPER, faite sur des patients agés de plus de 70 ans ayant un risque coronarien élevé ou avéré et traités par une statine : Les évènements coronariens baissent significativement en effet, mais la mortalité globale est identique et les cancers sont significativement plus fréquent (25%)2. L?étude CARE, sur des patients plus jeunes (24 à 75 ans), ayant fait un infarctus : Sur plus de 4 000 patients, on ne comptait que 14% de femmes, et pourtant sur cette maigre cohorte, l?essai suffit à montrer la significativité de l?augmentation des cancers du sein (12 fois plus fréquents ) ! Là encore, on a moins d?événements coronariens, mais aucun bénéfice sur la mortalité globale. La relation entre le métabolisme des lipides et le cancer mammaire est bien connu des cancérologues et on peut lire sur le site de l?institut de cancérologie de villejuif : (http://www.igr.fr/)« L?hyperactivation de la synthèse de novo des acides gras à longue chaîne est une des caractéristiques de la transformation néoplasique et est associée à une nocivité accrue de la tumeur sur le plan clinique, ainsi qu'à la croissance et la survie des cellules tumorales. »(Ce fait n?est cité que comme point de départ d?un travail de recherche. J?ignore totalement s?il signifie que les traitements hypolipémiants induiraient une hyper activation des synthèses lipidiques de novo. )B - Les autres complications: La complication la plus connue des statines est la Rhabdomyolyse car contrairement au cancers, les cas mortels sont rapides et cette complication a été à l?origine du retrait du commerce de la Cerivastatine qui a causé quelques morts trop voyants entre 1999 et 2001, en association au Gemfibrozil (LIPUR). Le lipur n?a pas été retiré du commerce, mais les cardiologues n?associent plus les statines aux fibrates (du moins, j'ose le croire). Par contre, toutes les statines peuvent donner des atteintes musculaires (Mais l?Ezebetimibe EZETROL°aussi). Le mécanisme n?est pas parfaitement établi, mais on sait que l?inhibition de l?HMG-CoA réductase provoquée par les statines interfère avec le métabolisme énergétique des mitochondries. Cependant, la rhabdomyolyse n?est que l?arbre qui cache la forêt : Il est clair que quand les malades meurent moins d?événement coronariens et que la mortalité est la même, ces malades meurent de quelque chose d?autre et que toute complication n?est pas mortelle. Law and Co avait noté que sur 164 essais cliniques, 48 seulement avaient divulgué des renseignements sur les participants qui avaient eu un symptôme indésirable ou plus.Depuis 2004, D Beatrice Golomb et ses collègues de UC San Diego compilent des renseignements sur les résultats reliés aux statines :Problèmes de cognition, Perte de mémoireTroubles de l?humeur (dépressions)Troubles de comportement (violence et agression)Douleurs et faiblesses musculaires. J?ajouterai douleurs articulaires et neuropathies d?après le BIP (Bulletin d?information Pharmacologique) et les organismes de pharmacovigilence. Ces chercheurs estiment que les essais cliniques peuvent signaler des effets indésirables chez un maximum de 7 % des sujets, contrairement à leurs travaux qui indiquent que les effets indésirables des statines se manifesteraient plutôt chez 15 % des sujets.Ainsi, l?association entre le comportement agressif et l?utilisation de statines n?a pas été relevé dans les essais cliniques, ceux-ci n?ayant pas été conçus pour détecter les effets sur la qualité de vie autres qu?au plan cardiaque. Cependant, alors que les études préliminaires avaient laissé craindre un risque accru de suicide, une étude britannique importante n?a pas confirmé cette crainte. (Archives of Internal Medicine). Mais combien faut-il de désespérés pour que l?un d?eux se suicide ? En résumé deux hypothèques sur les hypo-cholestérolémiants doivent nous rendre circonspects et attentifs : le risque de cancers (ou autres causes de mortalité non cardiovasculaires) et la possible altération de la qualité de vie des patients par divers effets indésirables négligés par les études. A la lumière de ces réflexions, il me paraît intéressant de reconsidérer les études qui poussent à préconiser la prescription de statines à une si large échelle. Il ne s?agit pas de remettre en cause l'intérêt de ces médicaments indiscutablement efficaces pour prévenir les cardiopathies ischémiques chez les sujets à risque et en particulier chez ceux qui ont le LDL cholestérol trop élevé. Le problème est de savoir à partir de quand il faut les prescrire, et jusqu?où il faut aller. Les premières études sont convaincantes : 4S avec la Simvastatine, en 1994, prévention secondaire à LDL élevé a permit de diminuer la mortalité Cardiovasculaire de 42% et la mortalité totale de 30%.WOSCOPS avec la Pravastatine, l?année suivant, prévention primaire mais à risque élevé et avec un LDL moyen à 2,7g/l a encore été bénéfique sur la mortalité totale et cardiovasculaire. CARE, toujours avec la Pravastatine en 1996, a voulu aller plus loin et montrer qu?il n?y avait pas de seuil pour le LDL et l?étude s?est faite sur une large plage d?âge avec un LDL relativement bas (<1,74) : Elle a obtenue une significativité limite sur la mortalité CV, mais non sur la mortalité totale. Elle a surtout mis en évidente un nombre significativement plus élevé de cancers, notament du poumon (12/1) et du sein, malgrè le nombre restreint de femmes (14% de la cohorte !) LIPID, toujours avec la Pravastatine, en 1998, a amélioré la mortalité totale et coronarienne, en prévention secondaire avec un LDL parfois normal. HPS avec la Simvastatine en 2002 est une étude convaincante : Prévention primaire ou secondaire, elle ne tient compte que de facteurs de risques importants dont un LDL>1,75 mg/l et comportait 25% de femmes (britanniques). Les résultats sont significatifs sur la mortalité totale et coronarienne, mais pas sur la mortalité vasculaire non coronarienne ni pour les AVC hémorragiques. Il faut signaler cependant que cette étude (non financée par un labo), a procédé à une sélection rigoureuse des patients qui en a éliminé 36% sur les 32 000 initiaux pour n?en garder que 20 000. Le nombre très important de patients de cette étude m?amène à faire deux remarques: Elle est puissante pour éliminer les critères NS. Par contre elle peut amener à la significativité des avantages sur lesquels le produit a un effet modeste et qui ne se concrétisera qu?au prix du traitement d?un grand nombre de patients. Toutes ces études réalisées dans des pays à forte prévalence de cardiopathies ischémiques montre un indiscutable bénéfice sur ces pathologies en prévention secondaire et/ou si les facteurs de risque sont majeurs. Le problème de savoir si elles doivent s?extrapoler à la France ou au Japon est une autre réflexion. A partir de 2002, l?offensive des Laboratoires s?est faite sur les autres terrains, pour étendre les indications à des populations plus larges et à des objectifs de cholestérol plus bas. On en est alors arrivé, a des absurdités comme celle de l?étude TNT dont j?ai parlé plus haut où on obtient un résultat nul et peut-être négatif en passant la statine à une dose quatre fois supérieure. On ne peut pas s'empêcher de trouver suspect l?enthousiasme des sommités médicales, (dont au moins certains ne sont pas idiots), pour se féliciter si bruyamment des résultats obtenus sur les événements coronariens par une forte majoration de posologie, en feignant d?ignorer que si on trouvait le même nombre de décès dans les deux échantillons alors que le traitement étudié diminuait significativement les décès d'origine coronarienne, c'est que dans le même temps, le traitement induisait un nombre équivalent de décès d'autres causes, qu'elles soient ou non recensées. L?étude Prosper, avec la pravastatine, en 2002 sur les personnes agées ( 70 à 82 ans) ne montre aucun bénéfice sur la mortalité totale. La significativité n?est sortie que pour des événements coronariens composites et seulement en prévention secondaire ! Et en prime ces patients agés ont fait 25% de cancers en plus ! L?étude CARDS, avec l?Atorvastatine 10 en 2004 Chez les diabétiques de type 2 dont le LDL cholestérol n?était pas élevé (<1,6 g/l) mais avec tout de même un FDR en plus (en fait, 80% étaient hypertendus). Le critère primaire était léger et composite sur les évènements coronariens et l?étude a été arrêtée pour significativité des évènements coronariens évités, mais aucun avantage sur la mortalité totale. Etude ASCOT_LLA, toujours avec l?Atorva en 2004 chez les diabétiques de type 2 avec HTA et FDR : Même stratégie de Pfizer : l?étude est arrêtée sous le prétexte que les événements cardiovasculaires étaient significativement plus fréquents. L?importance exceptionnelle du nombre de malades inclus (10 000) pour une étude de ce genre (3000 pour la précédente) montre que le labo savait ce qu?il voulait : C?est très bon pour la pub de dire que l?étude était « tellement bonne que ça n?aurait pas été éthique de la poursuivre ». Mais sur la mortalité totale on ne voit rien qui soit significatif et plus encore, même sur les évènements coronariens, on ne retrouve pas de bénéfice chez les femmes et chez les hommes de moins de 60 ans. Malgré l?importance de la cohorte ! Etude TNT avec Atorva 80mg, en 2005, versus Atorva 10 mg, dont j?ai déjà parlé mais que je replace ici pour la re-situer dans les dates. Une anthologie de l?aberration médicale : Comment faire mourir votre malade autrement ! Etude IDEAL avec Atorva 80 mg, toujours en 2005, mais cette fois versus Simva à 40 mg, en prévention secondaire, post infarctus : On veut refaire en mieux la célèbre étude 4S (4444 patients) et on y met les moyens (8888 patients). C?est logique, il faut doubler la cohorte parce qu?on n?est pas trop sûr que ça va marcher . En fait, ça ne marche pas du tout : Non seulement on a une mortalité équivalente dans les deux groupes, mais encore on n?a pas non plus de résultat significatif sur le critère primaire qui était infarctus ou décès coronarien. La seule chose qui a baissé, c?est le taux de LDL cholestérol qui était de 1,04 sous Simva40 et de 0,80 sous Atorva80, mais sans aucun avantage pour les malades ! Voilà pour les statines : Mais il n?y a pas que les statines qui font baisser les lipides, comme chacun sait : Nous avons tout utilisé les fibrates et si personnellement je ne les utilise plus, ils existent encore et sont donc utilisés. J?en ai parlé dans l?étude FIELD qui concernait le Fénofibrate, mais en mentionnant la méta analyse qui montre que malgré un bénéfice effectif de ces produits pour baisser les TG (surtout), mais aussi augmenter le HDL et baisser le LDL, on n?obtient aucun bénéfice sur les mortalité globale ni même CV. Il faut encore citer l?étude ENHANCE, sortie en janvier 2008 concernant l?ézétimibe (EZETROL® et INEGY®) qui a montré que malgré une importante diminution supplémentaire du LDL cholestérol, cette molécule n?apportait aucun bénéfice et avait même tendance à donner des marqueurs de risque plus péjoratifs (mesurés sur l?épaisseur intima-media) Pour finir, rappelons le fiasco de la tentative de Pfizer avec le TORCETRAPID qui « améliorait le cholestérol » en augmentant le HDL et qui a du arrêter sa tentative en voyant les accidents et les morts qui s?accumulaient. Cette revue systématique et chronologique des études m?a rendu très réservé sur l?utilisation large des statines telle qu?elles sont prescrites en France. Les bénéfices indiscutables et spectaculaires obtenu sur des populations très ciblées à haut risque coronarien a été le point de départ d?un enthousiasme justifié sur lequel surf toujours la communication des laboratoires. Mais l?extension des études à des populations différentes se heurte à des problèmes de fond qui ont été volontairement occultés: La « spécificité française » concernant les cardiopathies ischémiques est spectaculaire et j?en ai déjà mis en ligne un exemple sur le post précédent sur l?étude Prosper. Vous pouvez le revoir ici. IMAGE.gifMais même en analysant telles qu?elles le sont les études Anglo-Scandinaves, on voit bien qu?il faut être beaucoup plus prudent chez: Les jeunes (parce qu?on ne connaît rien sur les conséquences d?un traitement très prolongés), Les femmes en prévention primaire,(parce qu?aucune étude spécifique n?a été faite sur elles alors que leur épidémiologie est très différentes : plus de cancers et moins d?infarctus. Or on leur applique les résultats d?études où elles sont toujours minoritaires) Les personnes âgées dont on sait que le cholestérol est plutôt un marqueur de longévité et pour lesquels les statines ne font que changer la façon de mourir. Les diabétiques enfin, n?ont bien souvent aucun problème de cholestérol et faire baisser leur cholestérol dans des zones infra physiologique en prévention primaire me semble totalement abusif. Aucune étude ne permet de la faire alors que des arguments acrobatiques ne cessent de le recommander. Les fortes doses destinées à obtenir des taux infra physiologiques de LDL cholestérol ont prouvé leur inefficacité et leur absence d'innocuité: C'est pourtant le contraire qu'on veut nous faire croire! Certains arguments sont condamnables : Dire qu?un étude négative montre:« qu?on peut donner des statines sans risque » (mais pour rien ). est un propos inconséquent: Aucun médicament n?est sans risque et surtout pas les statines. Quand l?étude est efficace, on peut argumenter qu?un risque statistique est justifié par un bénéfice espéré. Quand on donne un médicament « pour rien » il n?y a plus d?argument statistique et aucun risque n?est justifié. Certains accidents graves sont assez rares pour être indécelables par les études statistiques. Il sont donc imprévisibles, mais non exceptionnels : La survenue de tels accidents constituent des fautes médicales graves quand ils ont été provoqués par un traitement inutile. Une telle pratique est indéfendable au plan de l?éthique. De mon point de vue, aucune étude ne mérite d?être retenue si elle ne diminue pas significativement la mortalité toutes causes confondues. Quand vous mourrez d?un cancer, le fait de ne pas avoir fait d?infarctus est tout à fait secondaire.Pour en décider, il faudrait au minimum recueillir l?opinion des malades car nous avons l?obligation d?obtenir leur consentement éclairé ! Il se trouve que l?année dernière, le docteur Michel de Lorgeril qui est cardiologue et chercheur au département des sciences de la vie du CNRS, a publié un livre provocateur prétendant justement apporter un autre éclairage au grand public ! Voici son conseil (le titre) :« Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent, il vous soignera sans médicaments ». Ce confrère cardiologue n?est pas un farfelu : Il est connu dans le monde scientifique pour ses travaux sur le régime méditerranéen. A-t-il raison ? Après un article dans le Monde, présentant son livre, la Société française de cardiologie a publié immédiatement un démenti cinglant à « une publication?(qui) risque d?apporter du crédit à des théories scientifiques fantaisistes ». Et d?apporter les « vraies » théories scientifiques non fantaisistes et officielles que personne ne peut discuter : « La Société Française de Cardiologie rappelle que l'hypercholestérolémie (taux élevés de cholestérol sanguin) est un des principaux facteurs de risque d'infarctus du myocarde. Elle insiste en outre sur la très grande quantité de preuves scientifiques formelles qui ont montré que l'utilisation des statines (médicaments anti-cholestérol) permet de réduire le risque d'infarctus et de décès, chez les patients cardiaques et ceux à haut risque cardiovasculaire. Il est donc particulièrement important que ces patients n'interrompent pas un traitement dont les bénéfices sont prouvés. »Ce que j?en pense ? Dit comme ça, les affirmations de la SFC sont exactes, mais exagérées: Les superlatifs sur lesquels elle "insiste", sont de trop si on omet de rapporter "la très grande quantité de preuves scientifiques formelles" à des causes de décès strictement d'origine cardiovasculaire : Pour ce qui est des autres décès, les preuves formelles ne sont pas si nombreuses que ça, quant elles existent?Pour autant, le Docteur de Lorgeril n'a pas complètement tord: En dehors des hypercholestérolémies familiales qui relèvent essentiellement d'un traitement par statines, (Ce que le Dr de Lorgeril ne conteste pas,) la plupart de nos patients qui cumulent les facteurs de risque, relèveraient plutôt de l?amélioration de leur mode de vie que d?un traitement par quelque médicament que ce soit. Le problème est que le docteur de Lorgeril n'est pas un praticien mais un chercheur. Nous ne faisons pas le même métier: Et dans la réalité pratique :Vous pouvez toujours couper en morceau un fumeur invétéré (syndrome du saucisson), il fumera malgré tous vos conseils même quand il sera devenu cul de jatte ! Vous pouvez expliquer les régimes aux obèses, votre taux de réussite voisinera les 0%. Vous pouvez dire ce que vous voulez, vous ne ferez pas faire (durablement) un exercice physique régulier à quelqu?un qui n?en a jamais fait. En un mot, quand un malade arrive à la mi-temps de sa vie, il ne changera pas son mode de vie ni ses habitudes alimentaires qui sont profondément ancrés dans sa culture personnelle ou familiale. Quand il le fait c?est exceptionnel. Pour ma part, quand j?ai épuisé toutes mes ressources de conviction, tout ce que je peux faire, c?est encore de donner des comprimés?et des statines. Il n?empêche que la SFC a aussi des tords (dans ses recommandations) : En premier lieu , de mal interpréter les résultats des études, avec plus ou moins de bonne foi, (et à l?unisson de l?AHA et de l?ACC) en feignant d?ignorer que la mortalité cardiovasculaire n?est pas la seule cause de mortalité des patients à risque cardiovasculaire. (les facteurs de risques vasculaires se recoupent d?ailleurs souvent avec ceux des cancers) et en systématisant des recommandations qui devraient être beaucoup plus sélectives. En deuxième lieu, la SFC devrait prendre en compte qu?elle n?est pas un clone de l?ESC c'est-à-dire pas une société Européenne (une seule suffit), mais Française! En effet, appliquer des résultats d?études qui ont été faites en Irlande et en Angleterre (par exemple l?étude ASCOTT mitonnée par le laboratoire PFIZER qui n?est pas suspect d?être géré par des naïfs : les deux pays les plus à risque coronariens de la terre !) est pertinent en Irlande et en Angleterre, mais les extrapoler à une population française est une absurdité!Dans ces pays, les taux de décès avant 75 ans par coronaropathie avoisine 50 pour 100 000 (mais 16 pour les cancers) . En France, ces mêmes taux sont trois fois moins importants pour les hommes, cinq fois moins pour les femmes, et à l'extrême il y a un rapport de un à douze entre les probabilités de développer une coronaropathie entre un britannique et une française, alors que cette dernière est deux fois plus réceptive au cancer que lui! Une étude serait nécessaire en France pour mesurer l'impact des traitements anti cholestérol sur des populations aussi peu sujettes aux cardiopathies ischémiques que la notre: Il est certain qu'aucun laboratoire ne le fera à notre place, mais la sécurité sociale y trouverait certainement son compte: Si l'incidence des accidents coronariens dans les groupes placebo est proportionnelle à la prévalence des cardiopathies ischémiques dans la mortalité de la population générale, il est fort probable que les mêmes études faites en France n'atteindraient jamais le seuil de significativité pour la mortalité par infarctus et que certaines études montreraient une mortalité totale significativement défavorables aux statines. Il faudrait en effet que pour éviter un accident coronarien, le nombre de patient à traiter soit multiplié par 3 pour les Français, et par par douze pour les Françaises! C'est multiplier d'autant les risques iatrogènes et les effets secondaires! Voici donc un sujet de PHRC (projet hospitalier de recherche clinique) que je suggère aux jeunes chercheurs et médecins hospitaliers qui voudraient répondre efficacement aux appels d'offres nationaux ou régionaux visant à promouvoir les études académiques. Il leur est possible de me contacter s'ils le souhaitent. Pour finir, je laisserai la parole au Docteur Michel de Lorgeril qui a répondu aux critique de la SFC. (Les entreprises du médicament ont aussi fait une « information presse » deux jours plus tard en rappelant l?importances des études faites (Scandinavie, Ecosse, Nouvelle Zélande?), les recommandations des sociétés savantes et notamment la SFC, enfin la vertu des laboratoires qui préconisent surtout les mesures préventives, le régime crétois et l?exercice physique pour lutter contre les facteurs de risque. Chacun comprend en effet que ce serait bien de leur éviter tout ce travail pour fabriquer tant de médicaments alors que d?autres vont à la plage !)Cette saga est téléchargeable sur le site de l?éditeur du livre : Michel de Lorgeril, le 27 juin 2007 : "LA POLEMIQUE SUR LE CHOLESTEROL ET LES STATINES REBONDIT" Le Dr Michel de Lorgeril, cardiologue, chercheur au CNRS répond à l?industrie pharmaceutique (LEEM), à la Société Française de Cardiologie et quelques autres sociétés savantes. Le Dr Michel de Lorgeril est l?auteur du livre « Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent, il vous soignera sans médicament » paru le 13 juin, dont le journal Le Monde a publié le même jour une interview. Dans son livre et dans son interview, le Dr de Lorgeril, chercheur de renommée internationale remet en cause la « théorie du cholestérol » et la prescription abusive de statines (médicaments anticholestérol). La parution de ce livre a déclenché la publication conjointe de communiqués hostiles de l?industrie du médicament, de la Société française de Cardiologie et d?autres « sociétés savantes expertes dans le domaine de la prévention cardiovasculaire. » Le Dr de Lorgeril se félicite que soit enfin ouvert le débat sur des points fondamentaux de la médecine contemporaine. Il réfute ici point par point les arguments de l?industrie et des spécialistes du cholestérol : 1. Sur les diagnostics d?hypercholestérolémie ou d?excès de cholestérol Selon la Fédération de Cardiologie, cosignataire du communiqué de presse, le cholestérol doit être « le plus bas possible » pour minimiser le danger qu?il représente pour notre santé. Dés lors, en l?absence de traitement anticholestérol, nous avons tous du berceau au cercueil un cholestérol trop élevé puisqu?il pourrait toujours être encore plus bas. Nous sommes donc tous hypercholestérolémiques, à moins évidemment d?être traités avec une statine. De trop nombreux médecins et leurs patients sont aujourd?hui victimes de ce raisonnement absurde. Ce qui explique que 7 à 10 millions de Français ont été ces dernières années traités de façon plus ou moins constante avec ces médicaments, facteur de ruine pour l?Assurance Maladie, et sans aucune justification médicale ou scientifique. 2. Sur « l?efficacité » des statines La Société française de Cardiologie présente les statines comme des médicaments quasi-miraculeux, capables de « permettre chez les patients les plus à risque de prolonger leur durée de vie ». Parmi les patients les plus à risque, figurent notamment les seniors, les patients ayant déjà présenté un accident vasculaire cérébral (on dit AVC), ceux ayant survécu à un précédent infarctus et les diabétiques. Il se trouve que plusieurs études récentes ont mesuré l?efficacité des statines sur la survie dans ces catégories de patients qui bénéficiaient par ailleurs des traitements annexes les plus modernes. Les seniors :Chez les personnes de plus de 70 ans, le risque d?attaque cardiaque est multiplié environ par 4 en comparaison avec les personnes de 40 ou 50 ans. Un seul essai a été conduit chez les seniors (essai PROSPER). Résultats : le « mauvais » cholestérol LDL a baissé de 34%. Aucune baisse du risque de décès (298 et 306 décès respectivement dans le groupe statine et le groupe témoin). Donc la statine n?a pas « permis aux seniors de prolonger leur vie. » Les victimes d?un accident vasculaire cérébral :L?essai SPARCL a été conduit chez des patients ayant présenté un premier AVC (et donc à très haut risque d?en avoir un deuxième). Résultats : réduction de 42% du « méchant » cholestérol et aucun effet sur la mortalité (216 et 211 décès). Donc la statine n?a pas « permis aux victimes d?un AVC de prolonger leur vie. » Les victimes d?un infarctus :L?essai IDEAL ciblait cette population. Résultats : 30% de réduction du « vilain » cholestérol et aucun effet sur la mortalité (374 et 366 décès). Idem pour l?essai MIRACL : 40% de réduction du « vilain » cholestérol et aucun effet sur la mortalité (68 et 64 décès). Idem pour l?essai TNT : diminution de 35% du cholestérol et aucune baisse de la mortalité (282 et 284 décès). Idem finalement pour l?essai ALLIANCE avec 34% de réduction du LDL cholestérol et aucun effet sur la mortalité (121 et 127 décès). Donc les statines n?ont pas « permis aux victimes d?un infarctus de prolonger leur vie. » Les diabétiques :Parmi les patients à risque élevé figurent les diabétiques, et surtout les diabétiques qui ont une insuffisance rénale : un seul essai (appelé 4D) a été consacré à ces patients. Résultats : réduction de plus de 40% du « méchant » cholestérol, aucun effet significatif sur le risque de décéder (297 et 320 décès) pendant l?essai. Donc la statine n?a pas « permis aux diabétiques avec insuffisance rénale (les plus à risque parmi les diabétiques) de prolonger leur vie. » Conclusion :De cet examen rapide et succinct des effets des statines sur l?espérance de vie de plusieurs catégories de sujets à risque élevé d?attaques cardiaques et d?en mourir, il s?avère que les déclarations péremptoires de l?industrie pharmaceutique, de la Société Française de Cardiologie et des Sociétés Savantes cosignataires sont inexactes. Au-delà de la question des statines, objet de toutes les obsessions de ces experts, l?analyse de ces chiffres indique que des réductions drastiques du cholestérol n?ont pas eu d?effet bénéfique majeur et qu?en conséquence c?est bien toute la « théorie du cholestérol » qui doit être aujourd?hui remise en question. En outre, la seule conclusion que des observateurs impartiaux pourraient tirer de cet échange d?idées est que nos éminents experts de la prévention cardiovasculaire non seulement n?ont pas lu le livre du Dr de Lorgeril (où ils auraient trouvé les résultats détaillés de ces essais et d?autres ; et aussi quelques commentaires appropriés) mais ils n?ont pas lu non plus hélas les rapports et articles médicaux et scientifiques originaux derrière lesquels ils s?abritent pour décréter que les théories scientifiques défendues par Michel de Lorgeril seraient « fantaisistes ». Il est donc particulièrement urgent, et dans l?intérêt bien compris des patients et de leurs médecins traitants, de rouvrir sereinement le débat sur des bases scientifiques avérées telles que celles rapportées, décrites et commentées par Michel de Lorgeril dans son livre." Il y a quelques années (2004), Charles Gave, un économiste et financier français mais libéral et diplômé de l?université de Chicago, sortait un livre sur l?économie française dont le titre qualifiait les français de la façon suivante: « Des lions gouvernés par des ânes ». (Editions Laffont) Nous autres, médecins, qui sommes affectés à leur santé, essayons de n'être ni des ânes, ni des moutons!Essayons de n'être ni des ânes, ni des moutons! :Conflit d'intérêt L'auteur a déclaré ne pas avoir touché de subvention ni de défraiement par les laboratoires fabriquant les produit dont il a parlé, ni d'aucun autre laboratoire. Cette situation inhabituelle doit donc inciter le lecteur à la plus grande prudence dans l'interprétation de l' article dans la mesure où les motivations de l'auteur ne sont pas claires et pourraient être entachées d'un manque d'objectivité envers ses non-sponsors. On ne saurait trop recommander de vérifier la réalité des études citées, la sincérité des chiffres reproduits et l'exactitude des calculs. sources:? La plupart des arguments développés ici reposent sur des faits tirées ou déduits des études citées qui sont toutes officialisées et connues des cardiologues. Les sources en sont diffuses car je les ai retirés des différents comptes rendus qui en sont faits par des auteurs français. Mais il faut parfois en lire plusieurs pour trouver certains détails notamment sur les effets secondaires ou même la mortalité totale!? J'ai déja cité "le Cardiologue" et "l'nstitut de veille sanitaire." ( invs.sante.fr)? J'ai trouvé la plupart des données sur les spécificités féminines et les travaux de Walsh et Pignone, ainsi qu'une importante bibliographie, sur un mémoire ( 43 pages) de deux canadiennes, Harriet Rosenberg et Danielle Allard, publié en juin 2007 dans le cadre de l'Action pour la protection de la santé des femmes et intitulé:"PRUDENCE OBLIGE: L?EMPLOI DES STATINES CHEZ LES FEMMES "On peut télécharger ce mémoire en pdf ici:http://www.whp-apsf.ca/pdf/statinsEvidenceCautionFR.pdf? Je n'ai pas lu le livre du docteur Michel de Lorgeril que j'ai découvert en faisant mes recherches sur Internet, mais on peut le commander ici: http://www.thierrysouccar.com/les_livres
• 24/03/2008 : Etude PROSPER: Combien coûte une vie?  :
  La santé n?a pas de prix, c?est bien connu, et la bêtise humaine n?a pas de limite : Einstein disait en effet qu'avec les dimensions de l?univers, c'était la seule chose qui était infinie. (Mais en ce qui concernait les dimensions de l?univers, il n?en était pas tout à fait sûr !)L?étude Prosper fait l?objet d?un débat d?arrière-garde auquel s?accrochent encore quelques Gaulois qui s?imaginent pouvoir résister aux phalanges bien entraînées, bien nourries de dollars et superbement épaulées par une artillerie de statisticiens de haute volée, capables de vous foudroyer si vous osez avancer un chiffre qui ne tienne pas compte de la relativité quantique ou de la dernière version de la théorie des cordes. L?étude PROSPER est la seule étude consacrée exclusivement aux séniors (70 à 82 ans) dont les risques coronariens importants étaient avérés et pour lesquels il fallait démontrer que, eux aussi faisaient moins d?événements coronariens si on leur donnait des statines. La preuve fut donc faite, et on recruta 6 000 seniors dont la moitié reçu 40 mg de Pravastatine pendant 3,2 années, les autres un placebo. Ils firent moins d?infarctus mortels ou non, d?accidents coronariens en général, bref, l?affaire est entendue, il faut donner de la statine à tous les gens qui ont des risques coronariens, qu?ils soient âgés ou pas! Les Gaulois les plus contrariants firent remarquer que dans le groupe traité on relevait 25% de cancers en plus (notamment digestifs) ce qui s'avérait hautement significatif (p=0,02), et que la mortalité globale était identique statistiquement parlant. Voilà bien des remarques de Gaulois ignares !"Il faut savoir en matière de statistiques que ce qui est significatif ne l?est pas toujours, alors que ce qui ne l?est pas pourrait l?être."Je vous résume en termes simples ce que les savants auteurs de l?étude répondent à vos critiques. On pourrait appeler ça : Les statistiques de l?étude PROSPER pour ceux qui n'y comprennent rien :1) Le pourcentage de 25% de cancers en plus détecté chez les patients traité par la pravastatine est un effet du hasard : Il faut rappeler que quand une différence est significative avec p=0,05, cela veut dire qu?il n?y a que 5% de chance pour que la différence soit due au hasard et donc que la probabilité est raisonnablement grande pour qu?elle ne le soit pas ! En retournant le raisonnement, il y a en effet toujours 5% de chance qu?elle soit due au hasard, et c?est ce que vous disent les auteurs, savants reconnus qu?on ne saurait soupçonner de mauvaise foi, et qui vont vous le prouver incessamment par une méta analyse importante qui prouvera que les statines n?induisent pas le cancer ! « - oui, vous avez une question ? »« - Comment sait-on déjà le résultat d?une analyse qui n?a pas encore été faite ? »« - Bonne question : On sait le résultat, parce que la plupart des études n?ont pas recensé les cas de cancers qui n?ont pas été recherchés. Donc, on n?en trouvera pas. D?autre part, aucune étude antérieure n?a été faite exclusivement chez les seniors et donc les quelques cancers qu?ils ont pu avoir seront noyés dans la masse ». 2) La non significativité de gain en terme de survie n?est due qu?à un défaut de puissance de l?étude : Une étude plus puissante démontrerait la significativité de ce paramètre ! L?étude Prosper comptabilise dans le groupe placebo 306 décés et dans le groupe traité 298. On voit que le traitement a permis de sauver 8 vies ! (Réduction du risque relatif RRR= 2,6%)C?est pas significatif ça ? Non, c?est vrai, si on fait le calcul, c?est pas significatif, on aurait 60% de chance de se tromper, mais tout de même 40% d?avoir raison?Pour avoir un résultat significatif, il suffirait d?augmenter la puissance de l?étude, c?est-à-dire de recruter plus de malades : Par exemple si je double la population recrutée on est déjà à près de 50% Si je double encore, on est à 33% et si double encore à 17%. Je double encore une fois est on y est presque 5,1%. Autant dire que c?est significatif, et je n?ai multiplié mon échantillon que par 16?Pour l?être tout à fait il faudrait donc avoir 17 fois plus de malades, soit :102 000 au lieu de 6000. J?arrête là le délire, mais à supposer qu?une étude gigantesque trouve encore les mêmes pourcentages avec une réduction du risque relatif (RRR) de 2,6 % ( ce qui justement est impossible à affirmer à priori), il est exact qu?elle donnerait des résultats significatifs pour la procédure en cours. Est-ce que pour autant qu?il faille appliquer toutes les procédures qui ont donné des résultats significatifs ? Faisons un rapide calcul : La procédure de l?étude TNT a permis de sauver 8 vies, en donnant 40 mg de prava à 3000 malades pendant plus de 3 ans, soit pour sauver la vie d?un malade dont l?âge se situe déjà entre 70 et 82 ans (Proche de l?espérance de vie d?un français moyen), 375 malades pendant trois ans. (dont 374 pour rien). Un mois d?Elisor coûte environ 50 ?375 patients pendant 3 ans de 12 mois, cela fait 13 500 boites d?Elisor, soit 675 000 ? de statines pour prolonger la vie d?un vieillard. (Ce qui est loin, bien entendu, de résumer le prix de sa prise en charge globale sur le plan médical !)Je n?ai rien contre le principe de dépenser beaucoup d?argent pour les personnes âgées, mais il ne faut pas être expert pour comprendre qu?il y a des façons plus efficaces et donc plus intelligentes de le faire. Mais ce n?est pas tout. Le Docteur Atul PATHAK nous disait lors de son passage à la Réunion, à peu près ceci : (de mémoire)« Les conclusions d?une étude ne sont valables que pour le même type de population que celle qui a été étudiée par l?étude »Il pensait, bien entendu, aux tranches d?âge, au sexe (souvent négligé par les auteurs), à la pathologie ambiante (Diabète ou risque comparables). Nous le savons tous, et nous le pensions aussi. Mais ce que je n?ai jamais entendu dans la bouche d?un cardiologue français, notamment ceux qui ont à charge l?enseignement, c?est cette question là : « Les conclusions sur les traitements des cardiopathies ischémiques qui sont tirées des études internationales faites sur des populations choisies par les grands laboratoires, (avec une affinité particulière pour l?Irlande, le Royaume Unis et les pays scandinaves), sont-elles applicables à la France ? » « ?????????Encore un Gaulois qui va nous parler de la spécificité Française ! Marre de ces blaireaux ! »OK, je n?en parle pas. Nous savons cependant que le nombre de malades à traiter (pour rien) est inversement proportionnel à la prévalence de la maladie dans la population considérée. La mortalité par cardiopathies ischémiques est-elle la même en France et dans les pays précités que privilégient les études ? Vous trouverez la réponse dans la base de données sur la mortalité européenne qui est en ligne à cette adresse: http://www.euro.who.int/InformationSources/J'y ai rajouté un point (x)que j'ai calculé pour la Réunion à l'aide d'un document publiée par la préfecture en 2001 sur les causes de mortalité à la Réunion, le seul que j'ai trouvé où les cardiopathies ischémiques sont bien distinguées des autres causes de mortalité cardiovasculaire: Soit 289 pour 730 000 habitants (en 2001) = 40 pour 100 000 . Vous verrez que c'est suffisant pour situer la Réunion en France?Cliquez sur la carte pour comparer la mortalité par cardiopathies ischémiques dans quatre pays européens.
• 24/03/2008 : EPU: Dr Atul PATHAK :
  Premier EPU de l?année, avec le Dr Atul PATHAK qui nous propose :Que retenir de l?information autour du médicament cardiovasculaire et métabolique en 2007-2008Exposé sympathique et passionné par un jeune cardiologue, féru de pharmacologie. ( Docteur Atul PATHAK Service de Pharmacologie Clinique, CHU de Toulouse. Unité INSERM U 586. Il est aussi cardiologue au CHU de toulouse)Il embraye sur un sujet qui lui tient à c?ur autant qu?à moi : La notion de critère intermédiaire. Nous connaissons tous ça, les médicaments sont sensés apporter un bénéfice à nos patients, et les laboratoires se font fort de nous expliquer pourquoi leur produit doit être prescrit. Il leur faut un critère convainquant du type : mon produit fait baisser la tension, ou fait baisser le LDL cholestérol, ou fait monter le HDL cholestérol, ou fait maigrir, ou évite de faire des accidents coronariens ou prévient l?insuffisance cardiaque. Comme on ne sait pas encore ressusciter les morts, on a besoin de ces critères intermédiaires pour voir si nos traitements sont efficaces : On doit vérifier qu?on atteint bien nos critères parce qu?on ne peut pas attendre de voir si le malade ne meurt pas !Et c?est là qu?on doit être exigeant avec les études : si on peut toujours vérifier l?action sur le critère témoin, c?est aux études d?apporter la preuve que la façon d?atteindre ce critère avec un produit, entraîne un bénéfice réel chez le patient, et si possible meilleur que le produit concurrent. Et de citer le TORCETRAPID, produit développé par PFIZER pour faire monter le HDL cholestérol, paramètre réputé pour protéger de l?athérome et être responsable de la longévité des juifs Ashkénazes.Associé à l?ATORVASTATINE qui fait baisser le LDL cholestérol, PFIZER et nombre d?investisseurs espéraient bien faire un tabac. Manque de chance, le produit s?avère délétère, et peu importe le mécanisme (il ferait monter la tension ?), malgré une modification de tous les paramètres lipidiques dans le bon sens (LDL et TG en baisse, HDL en hausse), Les patients meurent plus et l?athérome carotidien progresse plus vite. Exit le TORCETRAPID avec une perte de 800M de $ pour PFIZER. On nous cite encore l?étude FIELD dont j?ai déjà parlé dans un autre post Et l?étude CORONA qui montre que les statines n?améliorent en rien le pronostic des IC d?origine coronarienne. En ce qui me concerne, Atul PATHAK prêche à un converti. Polémique 1 : Pourtant, la première polémique naît quand je relève sur sa diapo de conclusion que le critère essenteil doit être : La diminution de la morbi-mortalité d?origine cardiovasculaire. Je suggère qu?il faudrait dire tout simplement La diminution de la morbi-mortalité. Il l?admet mais prétend que ce n?est pas possible « car les études ne sont pas faites pour ça ». Je maintiens que pour le médecin c?est indiscutablement le critère essentiel et il n?y en a pas d?autre (sauf peut-être la qualité de vie). Il se lance alors dans de longues explications techniques pour expliquer que les effets néfastes sur la mortalité ne surviennent que tard et que la durée des études sont trop courtes pour les appréhender. Je ne sais plus comment il en est arrivé à citer l?étude PROPER, comme une étude bien faite (Prava/placebo sur près de 6000 patients agés à risque coronarien élevé), qui n?était destinée qu?à évaluer les évènements coronariens. Or justement, l?étude PROSPER est de ces études que j?ai collectées pour un prochain post sur la façon dont nous sont présentées les études sur les statines : Si en effet le bénéfice sur les évènements coronariens est significatif, la mortalité globale est identique, la survenue des AVC est identique, et la survenue des cancers est significativement plus élevée de 25%. Il est alors reparti sur longue argumentation pour dire qu?on ne pouvait pas affirmer qu?il y avait plus de cancers sous statines parce que les études ne sont pas faites pour ça et qu?une grande étude allait sortir bientôt qui prouverait le contraire ! A ce stade, on sent l?assistance s?impatienter et il faut vite parler d?autre chose : J?ai promis que j?exprimerai mon désaccord sur mon blog. En fait, on en a reparlé après son exposé et nous sommes tombés d?accord en Cinq minutes :Que les cancers qui mettent longtemps à s?exprimer ne puissent pas être comptabilisés dans les études, c?est une évidence, et heureusement pour les labos, ce facteur tend à minimiser cette complication : Aucun labo ne va investir 20 ans d?études pour montrer que son produit peut induire un cancer ! Mais quand malgré cet effet de latence, les cancers observés sont déjà significativement plus nombreux dans le délais de l?étude, on peut évidemment en tirer des conclusions. Deux études au moins, toutes les deux avec la PRAVASTATINE, ont démontré l?induction significative de cancer : PROSPER, justement, déjà cité : (25% de cancer en plus, significatif avec p=0,02) CARE Sur plus de 4000 patients ne comprenant que 14% de femmes on constate la survenue d?un nombre significativement plus élevé de cancers du sein ! Comme convenu, je reparlerai des statines dans un autre post : Favorisent elles les cancers ? Polémique 2 : Revoilà les pressions pulsées qu?on nous sort sur une diapo comme facteur de risque vasculaire, reconnu par les sociétés savantes. Pour ceux qui ne le sauraient pas, j?avais écrit en novembre 2001 un petit texte ironique que vous trouverez ici : « Le mirages des corrélations ». C?était à la suite d?un congrès en Métropole où un professeur parisien revenait tout retourné de l?AHA et nous annonçait les extraordinaires études qu?il avait retenues avec la contribution reconnue d?une équipe parisienne, montrant les indiscutables corrélations qu?il y avait entre une nouvelle notion « la pression pulsée », mise en évidence par d?éminents chercheurs (« dont l?équipe parisienne que je salue ici? ») très étroitement corrélée aux complications cardiovasculaires. En néophyte enthousiaste, il considérait que c?était indiscutablement une grande découverte qui allait révolutionner notre pratique. Je trépignais sur mon siège et j?ai fini par trouver une pause pour placer ma question :« Monsieur le professeur, pensez-vous que la majoration de la différentielle tensionelle que vous appelez la pression pulsée, soit la cause ou la conséquence des complications artérielles ? »Il y a eu un silence (Francis était à mes cotés, il vous le confirmera sûrement) et l?orateur me remercia pour cette « bonne question ». Puis il bafouilla pendant cinq minutes (« Vu d?un coté,? d?un autre coté?) pour finir par reprendre ce qu?il avait déjà dit sur les corrélations et terminer brusquement par un « ?je vous prie de m?excuser car j?ai un avion à prendre, mais je suis sûr que vous pourrez continuer de discuter de cette passionnante question sans moi ! » ce que personne ne fit. Sept ans après, le terme s'est imposé dans la spécialité. Cependant en voyant les pressions pulsées dans la liste des facteurs de risque, les objections ne sont pas venues de moi, mais de nos confrères : L?un demanda pourquoi appeler « pression pulsée » ce qu?on appelait plus clairement avant « Pression différentielle » ou « différentielle tensionnelle » et qui nécessite désormais une explication : « La pression pulsée, c?est la différentielle tensionelle », parce que les mots sont employés à contre sens. Aucune justification possible bien entendu, (Atul PATHAK en convient), si ce n?est que c?est le jargon qu?ont choisi les chercheurs branchés, comme les ados qui parlent le verlan pour ne pas qu?on comprenne trop ce qu?ils disent. L?autre suggéra que la dite « pression pulsée » lui semblait plus un marqueur de risque qu?un facteur de risque. Ne fallait-il pas distinguer les deux ? J'ai donc pur constater que certains confrères partageaient mon analyse. (Qu?ils aient ou non lu mon texte).Par contre notre Docteur PATHAK, n?avait pas prévu la charge et défendait mordicus sa diapositive émanent du consensus des sociétés de cardiologie. Quand j?ai voulu en rajouter en disant que « facteur de risque » impliquait la notion de causalité, que des corrélations seules ne permettent pas d?affirmer, il me dit que je jouais sur les mots, et m?asséna l?argument d?autorité des sociétés savantes. Dans le domaine de la connaissance, j?ai le plus grand respect pour les faits, et je suis prêt à changer d?opinion si on me donne des arguments convaincants. Sous réserve d?inventaire, j?ai aussi, en général, du respect pour les personnes. Mais en ce qui concerne les opinions, je n?ai aucun égard pour l?argument d?autorité, qu'il émane d'un organisme officiel ou de quelque autorité que ce soit, scientifique, religieuse ou prétendument divine! A tout prendre, je préfère encore qu?on me trouve insolent. Je conviens que de telles présentations ne se prêtent pas à trop de polémique et que notre jeune conférencier était plutôt ouvert à la discussion. Néanmoins je ne renie pas un seul mot de ce que j?avais écrit il y a 7 ans :Le premier sens de facteur est « celui qui fabrique ». A la poste, c?est celui qui apporte le courrier et dans un produit (de facteurs), c?est un élément constitutif (du produit). La formation d?un cyclone est un facteur de pluie et de vent, mais le retour des cigognes (en Alsace) ne fait que témoigner du retour des beaux jours. On sait depuis longtemps que les personnes âgées ont souvent une forte différentielle dès lors que leurs artères sont rendues rigides par l?athérosclérose. C?est une conséquence, et non une cause, et c?est ce dont témoignent les corrélations. Appeler cela un « facteur » ce qui est un « témoin ou un critère » est un contre-sens du même ordre que l?adoption du terme « pression pulsée ». Il favorise la confusion, non la connaissance. Ceci étant dit, cela n?exclut pas que la perte de l?élasticité artérielle soit un facteur délétère et d?auto-aggravation comme la plupart des complications vasculaires. J?en suis même persuadé car ayant travaillé dans les forages où les tuyaux sont en acier et les pompes pulsatiles, je sais qu?il est indispensable d?amortir les « pulsations de pression» qui se propagent dans les pipe-lines et sont d?autant plus délétères que les circu